神経回路網を構築する神経極性の形成・維持機構の解明

阐明构建神经网络的神经极性的形成和维持机制

• 批准号: 15J03173
• 负责人: 髙野 哲也 (2016-2017)
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J03173/
• 关键词: 神経極性; 極性; 軸索伸長; Rho-kinase; RhoA; リン酸化プロテオミクス; CaMKI; 光遺伝学

神経細胞は通常1本の軸索と複数の樹状突起を有する高度に極性化した細胞である。軸索と樹状突起は共通の突起から形成されることが知られており、神経極性の破綻が破綻すると複数の軸索が形成される。そのため、1本のみの軸索が形成・維持されることが神経細胞の極性形成において極めて重要である(有村 & 貝淵, Nat. Rev. Neurousci., 2007；髙野ら, Development., 2015)。しかしながら、どのようにして共通の神経突起から 1 本の軸索と複数の樹状突起への運命決定かが制御されるのか、その分子機序は長年謎に包まれていた。そこで本研究では、1本のみの軸索形成を制御する分子機序を細胞外環境から細胞内への一連のシグナル伝達経路まで包括的に解明することを目的とした。これまでに、神経細胞が極性を獲得する際に、神経栄養因子(NT-3)に応答して軸索の末端から細胞体にかけて長距離のCa2+伝播が発生していることを見出した。この長距離Ca2+伝播は、細胞体においてCaMKI依存的にRhoAを活性化することが判った。そこで、光遺伝学的手法によりRho-kinaseを細胞体で光活性化したところ、未成熟な神経突起が急速に退縮することが判った。さらに、CaMKIの新規基質としてRhoA特異的活性化因子GEF-H1を同定した。GEF-H1はリン酸化依存的に活性化し、生体内において極性形成を制御することが明らかとなった。以上の結果から、軸索からの長距離Ca2+伝搬の下流で、CaMKI/ GEF-H1/RhoA/Rho-kinase経路が複数の軸索形成を抑制することで樹状突起への運命決定が制御されていることが初めて明らかにされた（髙野ら, Nat. Commun., 2017）。

The nerve cells are highly polarized due to the presence of multiple dendrites in the axons. Axle dendrites are common protrusions that are formed in a way that is known to be weak, weak in the polarity of the nerve, and complex axons are formed. The axons of the brain are formed and maintained.(Arimura & Beiyuan, Nat. Rev. Neurousci., 2007; Takano, Development., 2015)。A common nervous process, an axon, a plurality of dendrites, and a fate determination process, which are controlled by molecular mechanisms, are enigmatic. This study aims to clarify the molecular mechanisms involved in axonal formation, including the mechanisms of extracellular and intracellular pathways. In this way, neurotrophic factor (NT-3) is found to be responsible for the development of long-distance Ca2 + transport from the end of the axon to the cell body when the polarity of the neuron is acquired. The long-distance Ca2 + transport, cell body and CaMKI-dependent RhoA activation are identified. The method of photogenetics is to activate Rho-kinase in the cell body, and to determine the rapid retraction of immature neurons. In addition, the new matrix of CaMKI and RhoA-specific activation factor GEF-H1 were also determined. GEF-H1 is active in the presence of acid and controls the formation of polarity in vivo. The above results show that the long-distance Ca2 + migration downstream of axons, CaMKI/GEF-H1/RhoA/Rho-kinase pathway inhibit the formation of multiple axons, and the fate of dendrites is determined by the control of axons. 2017）。

项目成果

Long‐range Ca2+ signaling regulates neuronal polarization via Rho‐kinase in a CaMKI‐dependent manner

长程 Ca2+ 信号传导通过 Rho 激酶以 CaMKI 依赖性方式调节神经元极化

• 发表时间: 2015
• 作者: N. Ishizawa;T. Takano;M. Wu;S. Nakamuta;C. Xu;T. Namba;M. Amano;K. Kaibuchi
• 通讯作者: K. Kaibuchi

Discovery of long-range inhibitory signaling to ensure single axon formation.

• DOI: 10.1038/s41467-017-00044-2
• 发表时间: 2017-06-26
• 期刊: Nature communications
• 影响因子: 16.6
• 作者: Takano T;Wu M;Nakamuta S;Naoki H;Ishizawa N;Namba T;Watanabe T;Xu C;Hamaguchi T;Yura Y;Amano M;Hahn KM;Kaibuchi K
• 通讯作者: Kaibuchi K

名古屋大学医学研究科、神経情報薬理学講座

名古屋大学医学研究科神经信息学和药理学系

Long-Range Inhibitory Signaling Ensures Single Axon formation

长程抑制信号传导确保单轴突形成

• 发表时间: 2016
• 作者: Tetsuya Takano;Mengya Wu;Shinichi Nakamuta;Honda Naoki;Naruki Ishizawa;Takashi Namba;Takashi Watanabe;Chundi Xu;Tomonari Hamaguchi;Yoshimitsu Yura;Mutsuki Amano;Klaus M. Hahn;Kozo Kaibuchi
• 通讯作者: Kozo Kaibuchi

Activation of RhoA/Rho-kinase by CaMKI-mediated phosphorylation of GEF-H1 regulates neuronal polarization

CaMKI 介导的 GEF-H1 磷酸化激活 RhoA/Rho 激酶调节神经元极化

• 发表时间: 2015
• 作者: Tetsuya Takano;Shinichi Nakamuta;Mengya Wu;Naruki Ishizawa;Chundi XuTakashi Namba;Mutsuki Amano and Kozo Kaibuchi
• 通讯作者: Mutsuki Amano and Kozo Kaibuchi