エピジェネティック改変による安定化制御性Ｔ細胞の誘導と免疫疾患への応用

通过表观遗传修饰诱导稳定的调节性T细胞及其在免疫疾病中的应用

• 批准号: 15J03260
• 负责人: 中司 寛子
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J03260/
• 关键词: 制御性T細胞; エピジェネティクス; 自己免疫疾患

I. T細胞におけるTETの機能解明T細胞特異的Tet2/3両欠損(DKO)マウスに抗生物質を投与したところ、脾・リンパ節腫脹等の症状は緩和されたことから、DKOマウスは腸内細菌によるT細胞受容体 (TCR)刺激が過増殖の原因であると考えられた。また、DKOマウスでは大腸粘膜固有層におけるTregの割合が減少し、Th17細胞は増加していた。さらにDKOマウスのTregの大半が胸腺由来TregのマーカーであるHeliosを高発現したことから、Tetは末梢におけるTreg/Th17分化に重要であることが示唆された。次にDKOマウスをRag2-/-OT-IIトランスジェニックマウス(Rag2-/-OT-II)背景で作製した。DKO/Rag2-/-OT-IIマウスは脾・リンパ節腫脹等の症状を自然発症せず、抗原となるOVAの投与により発症が認められた。さらに、OVA投与後、Rag2-/-OT-IIマウスでは末梢リンパ器官においてTregが誘導されていたのに対し、DKO/Rag2-/-OT-IIマウスではTregの誘導は見られず、Th17細胞の誘導が見られたことから、Tetが末梢におけるT細胞の過増殖およびTreg/Th17分化に重要であることが示された。II. 制御性T細胞におけるTETの機能解明TET2/3欠損TregをRag2-/-マウスに移入したところ、Foxp3発現が低下し、移入したTregはIL-17を産生するexFoxp3細胞に転換したことから、TetはTregの安定性に重要であることが示唆された。次に、TregにおけるDNAメチル化状態とオープンクロマチン状態を解析したところ、Tet欠損TregではFoxp3遺伝子の約5kb上流領域に強いメチル化とATACピークの消失が認められ、本領域におけるFoxp3の安定性への寄与が示唆された。

I. T cells に お け る TET の function interpret T cells specific Tet2/3 struck less damage (DKO) マ ウ ス に antibiotic substances を cast with し た と こ ろ, spleen リ ン パ quarter swelling and other symptoms of は の ease さ れ た こ と か ら, DKO マ ウ ス は intestinal bacteria に よ る T cells by the body The reason for the (TCR) stimulation of が over-proliferation であると examination えられた. Youdaoplaceholder0, DKO, ウスで,, the lamina propria of the large intestine mucosa, における, Treg, <s:1>, combined が, reduces た, Th17 cells <s:1> increase, て て た た た. さ ら に DKO マ ウ ス の Treg の most が thymus origin Treg の マ ー カ ー で あ る Helios を high 発 now し た こ と か ら, Tet は endings に お け る Treg/Th17 differentiation に important で あ る こ と が in stopping さ れ た. Time に DKO マ ウ ス を Rag2 - / - OT - II ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス (Rag2 - / - OT - II) background で cropping し た. DKO/Rag2 - / - OT - II マ ウ ス は spleen, リ ン パ quarter swelling and other symptoms of を の natural 発 disease せ ず, antigen と な る OVA の cast with に よ り 発 disease が recognize め ら れ た. さ ら に, cast with the OVA, Rag2 - / - OT - II マ ウ ス で は endings リ ン パ organ に お い て Treg が induced さ れ て い た の に し seaborne, DKO/Rag2 - / - OT - II マ ウ ス で は Treg の induced は see ら れ ず, Th17 cells induced が の see ら れ た こ と か ら, Tet が endings に お け る T Cell <s:1> hyperproliferation およびTreg/Th17 differentiation に is important である とが とが shows された. II. T cell suppression sex に お け る TET interpret の function TET2/3 owe loss Treg を Rag2 - / - マ ウ ス に move し た と こ ろ, Foxp3 発 が し, now move し た Treg は IL - 17 を produce す る exFoxp3 cells に planning in し た こ と か ら, TET は Treg の stability に important で あ る こ と Youdaoplaceholder0 indicates された. に, Treg に お け る DNA メ チ ル change state と オ ー プ ン ク ロ マ チ ン state を parsing し た と こ ろ, Tet owe damage Treg で は Foxp3 heritage 伝 son の 5 KB upper field strong に い メ チ ル change と ATAC ピ ー ク の disappear が recognize め ら れ, the field に お け る Foxp3 の stability へ の send が in stopping さ れ た.

项目成果

Role of ATP as a Key Signaling Molecule Mediating Radiation-Induced Biological Effects.

• DOI: 10.1177/1559325817690638
• 发表时间: 2017-01
• 期刊: Dose-response : a publication of International Hormesis Society
• 作者: Kojima S;Ohshima Y;Nakatsukasa H;Tsukimoto M
• 通讯作者: Tsukimoto M

Tet2 and Tet3 regulate helper T cell differentiation in the periphery.

Tet2 和 Tet3 调节外周辅助 T 细胞的分化。

• 发表时间: 2018
• 作者: Hiroko Nakatsukasa;Akihiko Yoshimura
• 通讯作者: Akihiko Yoshimura

臨床免疫アレルギー科

临床免疫学和过敏

• 发表时间: 2023
• 作者: 周 翔宇;池村美咲;高橋暁子
• 通讯作者: 高橋暁子

制御性T細胞におけるDNA脱メチル化酵素TETの機能解明

阐明 DNA 去甲基酶 TET 在调节性 T 细胞中的功能

• 发表时间: 2017
• 作者: 中司寛子;吉村昭彦
• 通讯作者: 吉村昭彦

Negative Regulation of Cytokine Signaling in Immunity

• DOI: 10.1101/cshperspect.a028571
• 发表时间: 2018-07-01
• 期刊: COLD SPRING HARBOR PERSPECTIVES IN BIOLOGY
• 影响因子: 7.2
• 作者: Yoshimura, Akihiko;Ito, Minako;Nakatsukasa, Hiroko
• 通讯作者: Nakatsukasa, Hiroko