神経発達障害モデルマウスを用いた統合失調症様行動におけるＬＩＮＥ－１の関与

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統合失調症を含む主要な精神疾患の病因・病態には、遺伝要因と環境要因の相互作用が深く関与していると考えられている。近年、統合失調症患者由来脳組織においてレトロトランスポゾンの一種であるLINE-1のコピー数が増大していることを見出した。さらに、精神疾患モデル動物であるpoly(I:C)モデルマウスにおいても、患者同様脳組織にてLINE-1コピー数増大が確認された。しかし、胎生期poly(I:C)曝露によるLINE-1活性制御の異常がどういった分子機構を介しているのかについては未だ解明されていない。本研究では、poly(I:C)モデルマウス用いて、LINE-1の転写・転移活性にどのような分子やゲノム修飾状態が関連しているのかについて検討するため、LINE-1プロモーター領域のDNAメチル化解析やRNA-seqおよびiTRAQ試薬を用いた発現量の網羅的解析を行った。poly(I:C)マウスより神経幹細胞・神経前駆細胞を磁気ビーズ法を用いて回収し、DNA、RNAおよびタンパクの精製を行った。LINE-1プロモーター領域のDNAメチル化解析の結果、poly(I:C)マウスでは、特定のLINE-1サブファミリーのハイドロキシメチル化率が上昇していることを示した。さらに、Illumina TruSeq (HiSeq4000)を用いたRNA-seq、そしてiTRAQ試薬を用いたproteome解析の結果、poly(I:C)マウス神経幹細胞・神経前駆細胞では、免疫応答に関連する遺伝子の発現が上昇していることが示された。これらの結果から、母体免疫活性によるLINE-1活性の制御には、LINE-1配列のDNA修飾状態や免疫応答関連遺伝子の発現変動が重要である可能性が示唆された。