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新規オピオイドκ選択的作動薬の創出を目的とするプロペラン型五環性誘導体の合成

合成螺旋桨型五环衍生物用于创建新型阿片类 κ-选择性激动剂

基本信息

批准号：
15J03517
负责人：
中嶋龍
金额：
$ 1.24万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J03517/
关键词：
オピオイドナルフラフィンプロペラン鎮痛薬

项目摘要

オピオイドタイプ選択的リガンドの創出を目的に合成された五環性プロペラン型化合物のさらなる構造活性相関を行うべく、イリノイ大学シカゴ校にて、ドッキングモデルの構築法を学び、これまで合成した五環性プロペラン型化合物と受容体の複合体モデルの構築を行った。その結果、五環性プロペラン型化合物のE環の上方に大きな空間(ポケット)が存在することが示唆されたため、そのE環周辺の受容体リガンド相互作用を解明することとした。E環に側鎖を導入すべく、五環性プロペラン型化合物の架橋部位にあたるE環状にヒドロキシ基を導入、酸化した後、還元的アミノ化を行い、異なる立体配置を有するアミン体を合成した。その後、アミド側鎖を導入し、オピオイド受容体結合試験を行った結果、それらのE環側鎖誘導体はμ選択性が向上する傾向にあった。五環性プロペラン型化合物のE環に側鎖が存在する誘導体の合成は今まで報告がなかったので、E環周辺の空間(ポケット)はμ選択性に関与するポケットであることが今回初めて示唆された。μ選択性の向上は、依存性の増強につながるため、μ選択性を向上させないためには、そのポケット周辺に受容体相互作用可能な官能基の導入は避けるべきであるという、今後の誘導体合成において非常に有益な情報が得られた。前年度の研究により、C環周辺の側鎖の導入は、オピオイドκ受容体選択性を向上させるということが見出されており、C環周辺のκ受容体選択性向上に必要なファーマコフォー結合の正確な空間的位置の解明が、次の課題であると考えられる。

The structural activity of pentacyclic compounds was related to the synthesis of pentacyclic compounds and the construction of complexes of pentacyclic compounds and receptors. As a result, pentacyclic compounds have a large space above the E ring, indicating the existence of a receptor interaction on the E ring. E-ring side lock introduction, ring side lock introduction, ring structure introduction, ring side lock introduction, ring structure introduction, ring side lock introduction, ring structure, ring Later, due to the introduction of the Android side lock and the results of the OLED receptor binding test, the existing E-ring side lock inducer has an upward trend in selectivity. The synthesis of inducers for pentacyclic compounds with side locks on the E ring is reported. The space around the E ring is related to the selectivity of the compounds. The introduction of functional groups into the receptor interaction is possible, and very useful information is obtained for the synthesis of future inducers. In the previous year, the introduction of side locks at the periphery of the C ring was reversed, and the selectivity of the κ receptor was increased. The selectivity of the κ receptor at the periphery of the C ring was increased. The position of the correct space for the combination of the C ring and the C ring was clarified.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Synthesis of novel pentacyclic derivatives with propellane skeleton and their structure-activity relationships

新型丙烷骨架五环衍生物的合成及其构效关系

DOI：
发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ryo Nakajima;Naoshi Yamamoto;Shigeto Hirayama;Takashi Iwai;Toru Nemoto;Hideaki Fujii;Hiroshi Nagase
通讯作者：
Hiroshi Nagase

Design and Synthesis of κ Opioid Receptor Selective Ligand with a Propellane Skeleton

具有螺旋桨骨架的 κ 阿片受体选择性配体的设计与合成

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ryo Nakajima;Naoshi Yamamoto;Shigeto Hirayama;Takashi Iwai;Akiyoshi Saitoh;Yasuyuki Nagumo;Hideaki Fujii;Hiroshi Nagase
通讯作者：
Hiroshi Nagase

プロペラン骨格を有する新規五環性化合物の合成およびその構造活性相関

新型螺旋桨骨架五环化合物的合成及其构效关系