新規オピオイドκ選択的作動薬の創出を目的とするプロペラン型五環性誘導体の合成

オピオイドタイプ選択的リガンドの創出を目的に合成された五環性プロペラン型化合物のさらなる構造活性相関を行うべく、イリノイ大学シカゴ校にて、ドッキングモデルの構築法を学び、これまで合成した五環性プロペラン型化合物と受容体の複合体モデルの構築を行った。その結果、五環性プロペラン型化合物のE環の上方に大きな空間(ポケット)が存在することが示唆されたため、そのE環周辺の受容体リガンド相互作用を解明することとした。E環に側鎖を導入すべく、五環性プロペラン型化合物の架橋部位にあたるE環状にヒドロキシ基を導入、酸化した後、還元的アミノ化を行い、異なる立体配置を有するアミン体を合成した。その後、アミド側鎖を導入し、オピオイド受容体結合試験を行った結果、それらのE環側鎖誘導体はμ選択性が向上する傾向にあった。五環性プロペラン型化合物のE環に側鎖が存在する誘導体の合成は今まで報告がなかったので、E環周辺の空間(ポケット)はμ選択性に関与するポケットであることが今回初めて示唆された。μ選択性の向上は、依存性の増強につながるため、μ選択性を向上させないためには、そのポケット周辺に受容体相互作用可能な官能基の導入は避けるべきであるという、今後の誘導体合成において非常に有益な情報が得られた。前年度の研究により、C環周辺の側鎖の導入は、オピオイドκ受容体選択性を向上させるということが見出されており、C環周辺のκ受容体選択性向上に必要なファーマコフォー結合の正確な空間的位置の解明が、次の課題であると考えられる。

オピオイドタイプ選択的リガンドの創出を目的に合成された五環性プロペラン型化合物のさらなる構造活性相関を行うべく、イリノイ大学シカゴ校にて、ドッキングモデルの構築法を学び、これまで合成した五環性プロペラン型化合物と受容体の複合体モデルの構築を行った。その結果、五環性プロペラン型化合物のE環の上方に大きな空間(ポケット)が存在することが示唆されたため、そのE環周辺の受容体リガンド相互作用を解明することとした。E環に側鎖を導入すべく、五環性プロペラン型化合物の架橋部位にあたるE環状にヒドロキシ基を導入、酸化した後、還元的アミノ化を行い、異なる立体配置を有するアミン体を合成した。その後、アミド側鎖を導入し、オピオイド受容体結合試験を行った結果、それらのE環側鎖誘導体はμ選択性が向上する傾向にあった。五環性プロペラン型化合物のE環に側鎖が存在する誘導体の合成は今まで報告がなかったので、E環周辺の空間(ポケット)はμ選択性に関与するポケットであることが今回初めて示唆された。μ選択性の向上は、依存性の増強につながるため、μ選択性を向上させないためには、そのポケット周辺に受容体相互作用可能な官能基の導入は避けるべきであるという、今後の誘導体合成において非常に有益な情報が得られた。前年度の研究により、C環周辺の側鎖の導入は、オピオイドκ受容体選択性を向上させるということが見出されており、C環周辺のκ受容体選択性向上に必要なファーマコフォー結合の正確な空間的位置の解明が、次の課題であると考えられる。