転写と染色体分配の制御破綻に起因する多段階発がんとがん幹細胞性獲得機構の解析

转录失调和染色体分离引起的多步致癌和癌症干性获得机制分析

• 批准号: 15J04864
• 负责人: 長谷川 敦史
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J04864/
• 关键词: DS-AMKL; 白血病幹細胞; GATA1

本研究では、ダウン症随伴急性巨核芽球性白血病（DS-AMKL）における白血病幹細胞の同定と性質解明を目的とした。第一に、DS-AMKL細胞（超免疫不全マウスへの継続的な移植を経てAMKLへと進展した、TMD患者由来の細胞ライン）を、超免疫不全マウス（NOGマウス）に異種移植することにより、白血病細胞を安定的に増幅・供給できる実験系の樹立に成功した。同マウスにおいて、巨核球特異的CD41a表面形質を発現するAMKL様病態の形成を確認し、また最適な解析タイミングを見出すことができた。同マウスを用い、白血病幹細胞濃縮分画を単離するための指標として、造血幹細胞や従来から多くの報告があった白血病幹細胞に特異的な表面形質であるCD34の有無に基づき、白血病細胞の分画化と移植実験を行った。その結果、CD34陰性・ヘキスト高染色性細胞集団（MP-fraction）移植群において白血病発症を認めた。さらにCD34陰性分画の中で、白血病発症マウスに抗癌剤（5-FU）を投与した際に増加が認められた、ヒト造血幹細胞の指標となるCD45RA陰性細胞分画、同じくヒト造血幹細胞の指標となるCD49f陽性細胞分画に着目し、各細胞表面マーカー陽性集団、陰性集団をそれぞれ単離して移植実験を行った。CD45RAおよびCD49fの発現の有無に関わらず白血病の発症を認めたことから、本白血病における白血病幹細胞はCD34陰性分画中に広く分布することが示唆された。多くの骨髄性白血病において、CD34陽性分画に白血病幹細胞が濃縮されるという報告が多い中、本AMKLは非常に珍しい型の白血病であると言える。今後、真の白血病幹細胞濃縮分画を単離し、詳細な機能解析を行うためには、白血病細胞全体の中で非常に大きな割合を占めているCD34陰性分画から、細胞周期進行度といった別の指標を用いて候補分画を絞り込んでいく必要があると考える。

The aim of this study was to elucidate the identity of leukemia stem cells associated with acute megakaryoblastic leukemia (DS-AMKL). First, DS-AMKL cells (hyperimmune deficiency syndrome) xenotransplantation, hyperimmune deficiency syndrome (NOG syndrome) xenotransplantation, stable growth and supply of leukemia cells were successfully established. In the same way, megakaryomegal-specific CD41a surface properties were found to confirm the formation of AMKL pathologies, and the optimal analysis was found to be successful. In the same way, leukemia stem cell concentration and analysis indicators, hematopoietic stem cell growth and development reports, leukemia stem cell specific surface characteristics, CD34 and the presence or absence of base, leukemia cell differentiation and transplantation. Results: CD34 negative, MP-fraction transplant population, leukemia development CD34-negative cell analysis, leukemia development, anticancer agent (5-FU), and administration of CD45 RA-negative cell analysis, hematopoietic stem cell indicators, CD49f-positive cell analysis, cell surface analysis, positive set, negative set, and transplantation. CD45 RA and CD49 f are associated with the development of leukemia. Leukemic stem cells in this leukemia are associated with the distribution of CD34 negative cells. Many cases of osteopathic leukemia, CD34 positive classification, leukemia stem cells concentrated, this AMKL very rare leukemia, report In the future, true leukemia stem cell concentration and analysis will be carried out in detail, and all leukemia cells will be very large and divided into CD34 negative and different indicators of cell cycle progression will be used.

项目成果

Cis-element configuration dependent dynamics in DNA-binding and transactivation activity of GATA1.

GATA1 的 DNA 结合和反式激活活性中的顺式元件构型依赖动力学。

• 发表时间: 2016
• 作者: Hasegawa A;Kaneko H;Ishihara D;Nakamura M;Watanabe A;Yamamoto M. Shimizu R.
• 通讯作者: Yamamoto M. Shimizu R.