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ｕｂｉｑｕｉｌｉｎ２とｏｐｔｉｎｅｕｒｉｎによるＡＬＳ／ＦＴＤ共通分子病態

泛素2和optineurin引起的ALS/FTD常见分子病理学

基本信息

批准号：
15J05597
负责人：
逢坂麻由子
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J05597/
关键词：
タンパク質品質管理機構 UBQLN2 optineurin progranulin ubiquilin2 ALS TDP43

项目摘要

最近amyotrophic lateral sclerosis (ALS) 患者の全exon解析にて新たなALS/front temporal dementiaの原因遺伝子TBK1が同定された。通常状態でoptineurin、p62、TBK1はautophagosomeに局在しているが、TBK1に変異が生じるとTBK1はその機能を喪失し、autophagyが障害されこれら3つの分子は封入体として蓄積すると推測されている。TBK1がoptineurinやP62の上流でautophagyの進行に必須であり、その機能喪失がautophagyの障害を引き起こすことはALS発症カスケードを想定する上で重要だ。野生型と機能喪失型TBK1プラスミドを用い、N2a細胞において野生型TBK1もしくは機能喪失型TBK1と野生型ubiquilin2もしくはALS関連変異型ubiquilin2そして野生型ubiquitinを共発現させ、免疫ブロットにより機能喪失型TBK1の与える影響を検討したがubiquitinの発現量に有意差は認めなかった。同様にTBK1-optineurin-ubiquilin2経路に与えるTBK1の作用を検討するため、TBK1の作用点であるoptineurinの217番目のアミノ酸塩基であるセリンをアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸にそれぞれ変化させた変異型optineurinプラスミドを作成し、N2aに各変異型optineurinを発現させ野生型もしくは変異型ubuquilin2そして野生型ubiquitinを共発現させ、免疫ブロットによりubiquitinの発現量を検討したが有意差は認めなかった。また野生型もしくは変異型ubiquilin2および野生型ubiquitinを共発現させたN2a細胞にTBK1阻害薬を作用させ免疫ブロットを行ったが、有意差は認めなかった。

Recently, a new gene TBK1 has been identified for ALS/front temporal dementia in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Under normal conditions, optineurin, p62, and TBK1 are trapped in the autophagosome, and TBK1 changes. TBK1 loses its functions, and autophagy hinders the accumulation of these three molecules in the enclosed body. TBK1 is optineurin and P62 upstream autophagy must be performed, and loss of function is important in determining ALS symptoms. Wild type TBK1 and loss of function TBK1 are used in N2a cells. The expression of ubiquitin in N2a cells is related to that of wild type ubiquitin. The expression of ubiquitin in N2a cells is related to that of wild type ubiquitin. The expression of ubiquitin in N2a cells is related to that of wild type ubiquitin. In the same way, TBK1-optinurin-ubiquilin 2 pathway and TBK1 function are discussed. TBK1 function point is determined. Optinurin 217 function is determined. The amount of ubiquitin detected in the immune system was significantly lower than that in the control group. The wild-type ubiquitin 2 and wild-type ubiquitin were found in N2a cells and the TBK1 inhibitor was used to inhibit the immune response.