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ＣＸＣＲ４を標的とする低分子ＨＩＶ－１侵入阻害剤の創製研究

针对CXCR4的小分子HIV-1进入抑制剂的创建研究

基本信息

批准号：
15J05835
负责人：
武富昇平
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J05835/
关键词：
CXCR4 HIV-1 bis-aromatics Ac-TZ14011 dipicolylamine cyclam SKA028 AMD3100 TR-FRET T140 lumi4 screening DY647P1

项目摘要

本研究では、HIV-1感染症に対する新たな治療薬開発のためのリード化合物として期待される、新規低分子CXCR4リガンドの創製を目指した。所属研究室において見出されていたSKA028の骨格を基に、多様性のある誘導体の設計が可能な二環性芳香環を活用した構造活性相関研究を行った。先行研究において、ビピリジルがCXCR4結合活性に寄与している可能性が示唆されていることから、芳香族複素環を有する低分子ライブラリーを新たに設計し合成した。2種類の配位子（サイクラム、ジピコリルアミン）を還元的アミノ化で種々の二環性芳香環に導入し、HPLCで精製した。合成したこれら化合物群のCXCR4に対する結合活性を、蛍光性Ac-TZ14011を用いたアッセイ系で評価したところ、それらは導入した配位子の種類および置換位置により大きく影響を受けることが判明した。誘導体のうち、2つのサイクラムを近い位置に有する化合物は、SKA028に匹敵する抗HIV-1活性及び、高いCXCR4結合活性を有することが判明した。そしてこの化合物は亜鉛、銅錯体を形成させることにより、そのCXCR4結合活性が大きく向上することが明らかとなった。CXCR4－CVX15の共結晶構造 (Wu, B. et al., Science 2010, 19, 1066-1071.) に対する計算化学システムMOEを用いたドッキングシミュレーションの結果から、高い抗HIV-1活性、CXCR4結合活性を示した上記化合物はHIV-1の膜融合活性に関与するとされているAsp97、Asp187、Asp262と相互作用していることが示唆された。

This study provides guidance for the development of new therapeutic compounds for HIV-1 infection and the creation of new low molecular weight CXCR4 compounds. In the laboratory, we have studied the structural activity of SKA028 based on the structure of the base, the diversity of the inducer, and the possibility of using the bicyclic aromatic ring. The possibility of CXCR4 binding activity was studied in advance, and the low molecular weight CXCR4 binding activity was designed and synthesized. 2 kinds of ligands (such as the ligand, the ligand) were introduced into the bicyclic aromatic ring and purified by HPLC. CXCR4 is a new type of ligand for the synthesis of CXCR4. A compound with anti-HIV-1 activity and high CXCR4 binding activity was identified near the center of the inducer. These compounds are highly active in the formation of lead and copper complexes. CXCR4-CVX15 eutectic structure (Wu, B. et al., Science 2010, 19, 1066-1071.) The results show that the compounds listed above have high anti-HIV-1 activity and CXCR4 binding activity, and are related to the interaction between Asp97, Asp187 and Asp262 in HIV-1 membrane fusion activity.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Exploration of Labeling of Near Infrared Dyes on the Polyproline Linker for Bivalent-Type CXCR4 Ligands.

二价型 CXCR4 配体聚脯氨酸接头上近红外染料标记的探索。

DOI：
10.1016/j.bmc.2015.09.040
发表时间：
2016
期刊：
Bioorg. Med. Chem.
影响因子：
0
作者：
Wataru Nomura;Haruo Aikawa;Shohei Taketomi;Miho Tanabe;Takaaki Mizuguchi & Hirokazu Tamamura
通讯作者：
Takaaki Mizuguchi & Hirokazu Tamamura

第59回日本薬学会関東支部大会、優秀発表賞、日本薬学会、2015 年9月12日

第 59 届日本药学会关东分会会议，优秀演讲奖，日本药学会，2015 年 9 月 12 日