ＣＸＣＲ４を標的とする低分子ＨＩＶ－１侵入阻害剤の創製研究

本研究では、HIV-1感染症に対する新たな治療薬開発のためのリード化合物として期待される、新規低分子CXCR4リガンドの創製を目指した。所属研究室において見出されていたSKA028の骨格を基に、多様性のある誘導体の設計が可能な二環性芳香環を活用した構造活性相関研究を行った。先行研究において、ビピリジルがCXCR4結合活性に寄与している可能性が示唆されていることから、芳香族複素環を有する低分子ライブラリーを新たに設計し合成した。2種類の配位子（サイクラム、ジピコリルアミン）を還元的アミノ化で種々の二環性芳香環に導入し、HPLCで精製した。合成したこれら化合物群のCXCR4に対する結合活性を、蛍光性Ac-TZ14011を用いたアッセイ系で評価したところ、それらは導入した配位子の種類および置換位置により大きく影響を受けることが判明した。誘導体のうち、2つのサイクラムを近い位置に有する化合物は、SKA028に匹敵する抗HIV-1活性及び、高いCXCR4結合活性を有することが判明した。そしてこの化合物は亜鉛、銅錯体を形成させることにより、そのCXCR4結合活性が大きく向上することが明らかとなった。CXCR4－CVX15の共結晶構造 (Wu, B. et al., Science 2010, 19, 1066-1071.) に対する計算化学システムMOEを用いたドッキングシミュレーションの結果から、高い抗HIV-1活性、CXCR4結合活性を示した上記化合物はHIV-1の膜融合活性に関与するとされているAsp97、Asp187、Asp262と相互作用していることが示唆された。

本研究では、HIV-1感染症に対する新たな治療薬開発のためのリード化合物として期待される、新規低分子CXCR4リガンドの創製を目指した。所属研究室において見出されていたSKA028の骨格を基に、多様性のある誘導体の設計が可能な二環性芳香環を活用した構造活性相関研究を行った。先行研究において、ビピリジルがCXCR4結合活性に寄与している可能性が示唆されていることから、芳香族複素環を有する低分子ライブラリーを新たに設計し合成した。2種類の配位子（サイクラム、ジピコリルアミン）を還元的アミノ化で種々の二環性芳香環に導入し、HPLCで精製した。合成したこれら化合物群のCXCR4に対する結合活性を、蛍光性Ac-TZ14011を用いたアッセイ系で評価したところ、それらは導入した配位子の種類および置換位置により大きく影響を受けることが判明した。誘導体のうち、2つのサイクラムを近い位置に有する化合物は、SKA028に匹敵する抗HIV-1活性及び、高いCXCR4結合活性を有することが判明した。そしてこの化合物は亜鉛、銅錯体を形成させることにより、そのCXCR4結合活性が大きく向上することが明らかとなった。CXCR4－CVX15の共結晶構造 (Wu, B. et al., Science 2010, 19, 1066-1071.) に対する計算化学システムMOEを用いたドッキングシミュレーションの結果から、高い抗HIV-1活性、CXCR4結合活性を示した上記化合物はHIV-1の膜融合活性に関与するとされているAsp97、Asp187、Asp262と相互作用していることが示唆された。