キノロン系抗菌薬耐性獲得に伴うＤＮＡジャイレースの活性低下とその補完機構の解明

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本研究では、らい菌にキノロン系抗菌薬に対する耐性をもたらす酵素内アミノ酸置換によって同時に引き起こされるDNAジャイレースの活性変化の特徴、およびその耐性を失うことなく酵素活性を補完する機構を明らかにすることを目的とする。前年度までの研究により、キノロン耐性らい菌の臨床株で報告されている２種類のアミノ酸置換がDNAジャイレースの酵素活性の与える影響には大きな差があることが明らかとなっている。この活性の変化を補完する機構の有無を考察するにあたり、臨床株で報告されているにも拘らず著しく活性を低下させる89位のアミノ酸置換を持つDNAジャイレースについて、キノロン耐性臨床株の大部分を占める91位のアミノ酸置換がもたらす影響との差異を明らかにすることが必要であると考えられた。臨床株において89位のアミノ酸置換が選択される条件を検討するため、キノロン系抗菌薬複数種を用いた酵素阻害試験を行ったところ、89位のアミノ酸置換はキノロン系抗菌薬の構造によらず91位のアミノ酸置換より高い耐性を与えることが示され、89位のアミノ酸置換は91位のアミノ酸置換を持つDNAジャイレースをも強力に阻害し得るキノロン系抗菌薬により選択されると考察された。またDNAジャイレース及びDNAの濃度を細かく変化させた酵素活性試験により、酵素濃度を大きく増やした条件下では89位のアミノ酸置換を持つDNAジャイレースと野生型のDNAジャイレースとの超らせん化効率の差が小さくなることが明らかとなった。以上の結果から、補完機構の有無を明らかにするためには、らい菌の１細胞あたりのDNAジャイレースの発現量について明らかにすること、さらにDNAジャイレースの活性変化がらい菌の発育やその他の形質に及ぼす影響について引き続き詳しく調査する必要があると考えられた。