内皮細胞由来微小粒子による炎症制御機構の解明と応用

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【背景・目的】私はがんの血管内皮細胞におけるPGS/PGsに関する研究を行っていた。その中でPGsの一つであるPGD2ががんの増殖を抑えることを明らかにした。一方でがんの転移において、PGD2がどのような作用を示すのかについては明らかとなっていない。そこで今年度はがんの転移にPGD2が与える影響について検討した。【方法・結果】B16メラノーマをマウスに静脈投与することで転移モデルを作成し、処置2週間後に肺に転移したメラノーマのコロニー数を定量することで転移能を評価した。野生型マウスと比較して、造血器型プロスタグランジンD合成酵素欠損（H-PGDS-/-）マウスでは肺のコロニー数が有意に抑制されていた。肺組織の免疫蛍光染色の結果、H-PGDSは肺の上皮及び内皮細胞に存在していた。受容体欠損マウスにおける転移コロニーを測定したところ、野生型マウスと比較して、CRTH2受容体欠損（CRTH2-/-）マウスのコロニー数が有意に減少した。PGD2が転移に与える影響について、その詳細なメカニズムを検討するために、H-PGDS-/-とCRTH2-/-マウスの肺における遺伝子発現の変化を観察した。両欠損マウスにおいて、がん細胞のアポトーシスを誘導するinterferon gamma（IFNγ）の発現上昇していた。またIFNγの中和抗体を処置したCRTH2-/-マウスにメラノーマを投与したところ、転移コロニー数が野生型マウスと同等にまで増加し、CRTH2を介した転移制御作用がIFNγ依存的であることが分かった。【結論】以上の結果より、H-PGDS由来のPGD2はCRTH2受容体を介して、IFNγを産生するTh1細胞の浸潤を抑制することで、がんの転移を促進していることが明らかとなった。PGD2は原発巣におけるがんの増殖抑制とは逆に、がんの転移は促進していることが明らかとなった。