細胞膜インナーリーフレットを標的とした自己局在性小分子プローブの開発

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本研究は、細胞膜インナーリーフレットに自発的に局在化する小分子リガンド化合物を用いた、細胞内蛋白質の空間配置（局在）を細胞膜インナーリーフレット選択的に移行誘導するシステム（SLIPTシステム: Self-localizing Ligand-Induced Protein Translocation）の新規開発と細胞内シグナル制御への応用を目的としている。本年度は、昨年度に新規開発したmgcTMPによる細胞膜選択的な標的蛋白質の局在移行誘導システムの更なる発展に注力した。細胞膜は、細胞内情報伝達における非常に重要な反応場の一つとして知られており、細胞外から刺激が入力されると、さまざまなシグナル蛋白質が細胞膜へ局在化し、分子プロセスが細胞膜上で進行することで、さまざまなシグナル伝達経路が活性化する。そこで、mgcTMPの標的蛋白質にさまざまなシグナル蛋白質を融合した人工蛋白質を設計し細胞に発現させれば、mgcTMPの添加でシグナル蛋白質の細胞膜局在化をトリガーとするさまざまなシグナル伝達経路を人工的に活性化できるものと考えた。種々の検討の結果、SLIPTシステムを用いることで、mgcTMPの添加でさまざまなシグナル蛋白質を細胞質から細胞膜への移行誘導が行えることを実証した。さらに、融合するシグナル蛋白質を変更することで、PI3K/Akt, Ras/Erk, Racといった、さまざまなシグナル伝達経路を選択的に活性化することにも成功した。本SLIPTシステムは、細胞膜を起点に活性化する細胞内のさまざまなシグナル伝達経路と細胞機能との関係を調べるための汎用的ツールとしての応用が期待できる。