葉酸による神経管閉鎖障害の予防の分子機構解明

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本研究の目的は神経管閉鎖を含む胚発生と母体からの葉酸－メチオニン代謝系の物質供給との関係を解明することである。Cited2欠損胚は胎生0～14日の母体への葉酸投与により胚の神経管閉鎖障害発症を予防できる神経管閉鎖障害モデルマウスである。Cited2欠損胚の神経管閉鎖障害発症率の解析等から、神経管閉鎖が開始する胎生8～14日にかけて神経管閉鎖障害発症率が増加し、胚の葉酸需要も増加する可能性が考えられた。葉酸代謝と密接に関連するメチオニン代謝経路の代謝産物は胚発生に必要なDNAやタンパク質の合成、メチル化に重要であるが、肝臓はその主要な代謝器官である。胎生8日以降に母体肝臓でメチオニン代謝経路が変化し、胎児への代謝産物供給が変化するのではないかと考え、検証を試みた。メチオニン代謝経路はメチオニンが代謝され複数の代謝産物を介した後ホモシステインが合成され、再びメチオニンにつながるサイクルである。妊娠8、12日の母体肝臓におけるRNA-seq解析を行ったところ、メチオニンを代謝しホモシステインを合成する方向の酵素発現が一様に低下していた。同時にホモシステインの代謝酵素発現は上昇していた。よって、葉酸需要が高まる発生期に母体肝臓でのメチオニン消費が抑制され、ホモシステイン消費が促進される機構が示唆された。しかしメチオニンやSAM等メチオニン代謝経路代謝産物の母体肝臓中量は妊娠期に変化が見られなかった。またHydro Dynamic injection法を用いたin vivoでの妊娠期母体肝臓細胞へのメチオニン代謝経路酵素を含むいくつかの代謝酵素の過剰発現を試みたが、対照遺伝子は過剰発現された一方で代謝酵素発現上昇は見られなかった。よって、妊娠期母体肝臓ではメチオニン、SAM量の維持を含む胚発生に適正な栄養状態を保つ強固な機構が機能している可能性が考えられた。