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アミロイドβ（Ａβ）の低凝集性・低毒性化を目指したＡβ選択的アセチル化触媒の開発

开发 Aβ 选择性乙酰化催化剂，旨在减少 β 淀粉样蛋白 (Aβ) 聚集和毒性

基本信息

批准号：
15J12432
负责人：
新谷卓士
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病発症にアミロイドβ (以下、Aβ)凝集体の関与が強く示唆され、治療戦略の1つに凝集阻害がある。本研究では、Aβのアセチル化修飾で凝集を阻害する戦略に基づき、必要となるAβに結合する化合物の取得・分析を試みた。昨年度、Aβ凝集阻害剤KLVFFの環化誘導化研究から同定した、Aβ凝集阻害剤の凝集阻害に重要な4つの構造部位 (ファーマコフォアユニット) を基に、低分子型新規Aβ凝集阻害分子を取得した。本年度は、昨年取得した分子の誘導体を種々合成し、その構造とAβ凝集阻害活性の相関と、Aβ凝集阻害分子とAβの結合の有無を分析した。Aβ凝集阻害分子の構造と凝集阻害活性の分析のため、昨年導出した低分子化合物の中心骨格と側鎖部位の誘導体を設計・合成し、取得した一連の誘導体の活性を評価した。その結果、環状KLVFF誘導体と同様に置換基の疎水性と阻害活性に相関がみられた。Aβと凝集阻害分子の結合の有無の分析のため、導出した低分子化合物を用いた生化学的分析を行った。水晶振動子マイクロバランス法による結合定数の測定、円偏光二色性スペクトルの測定による凝集体の二次構造の分析、サイズ排除クロマトグラフィーによる凝集体の分子サイズの分析から、導出した化合物はAβモノマーと直接相互作用し、通常と異なるAβ凝集体が速やかに形成されると示唆された。この結果は、環状KLVFF誘導体において通常と異なるAβ凝集体が観測された結果と一致する。環状KLVFF誘導体と同様のファーマコフォアの性質と相互作用メカニズムが示唆されたことから、本研究を通じて導出した新規低分子Aβ凝集阻害剤分子は、設計で基づいたファーマコフォア由来の凝集阻害メカニズムを有する可能性が高い。また、Aβモノマーとの直接的な結合が示唆されたため、導出した化合物はAβ選択的なアセチル化触媒に必要な分子プローブとしての活用が期待される。

The symptoms of the disease, the aggregation of β (below, A β), the indication of agglutination, the treatment of agglutination, and the prevention and treatment of the disease. In this study, the chemical modification of A β and A β were used to analyze the compounds by agglutination. Last year, A β agglutination hindered KLVFF environmental protection research, A β agglutination hindrance, A β agglutination inhibition, A β agglutination, and low molecular weight. In this year and last year, we have obtained several kinds of synthesis, A β agglutination inhibition activity, and A β agglutination inhibition activity of A β agglutination. The structure of A β agglutination inhibitor molecule was used to analyze the agglutination activity of A β agglutination inhibitor. the design and synthesis of the core structure of low molecular weight compounds was reported last year, and the activity of low molecular weight compounds was obtained. The results showed that the environmental KLVFF compounds were similar to each other in terms of water-borne toxicity inhibition activity. The combination of A β agglutination hindrance molecules has been used in the analysis of low molecular weight compounds and biochemical analysis. The crystal vibrator method combined with the determination of the number, the dichroism of light, the determination of the polarizing property, the secondary analysis of the condensate, the exclusion of the condensate, the molecular analysis, the molecular analysis, the direct interaction, the compound A β, the direct interaction, the direct interaction, the direct interaction. Usually, the A β coagulant group has a quick response to the formation of an abettor. The results showed that the results of environmental KLVFF test were consistent with the results of A β agglutination test. In this study, we found that there is a high possibility of agglutination inhibition of low molecular weight A β agglutination in low molecular weight (LMWA). In this study, the results of this study show that there is a high possibility of agglutination inhibition of low molecular weight A β agglutination in low molecular weight. The direct combination of compounds A β and A β indicates that it is necessary to use molecules to activate the catalyst selected by the compound A β.