アミロイドβ（Ａβ）の低凝集性・低毒性化を目指したＡβ選択的アセチル化触媒の開発

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アルツハイマー病発症にアミロイドβ (以下、Aβ)凝集体の関与が強く示唆され、治療戦略の1つに凝集阻害がある。本研究では、Aβのアセチル化修飾で凝集を阻害する戦略に基づき、必要となるAβに結合する化合物の取得・分析を試みた。昨年度、Aβ凝集阻害剤KLVFFの環化誘導化研究から同定した、Aβ凝集阻害剤の凝集阻害に重要な4つの構造部位 (ファーマコフォアユニット) を基に、低分子型新規Aβ凝集阻害分子を取得した。本年度は、昨年取得した分子の誘導体を種々合成し、その構造とAβ凝集阻害活性の相関と、Aβ凝集阻害分子とAβの結合の有無を分析した。Aβ凝集阻害分子の構造と凝集阻害活性の分析のため、昨年導出した低分子化合物の中心骨格と側鎖部位の誘導体を設計・合成し、取得した一連の誘導体の活性を評価した。その結果、環状KLVFF誘導体と同様に置換基の疎水性と阻害活性に相関がみられた。Aβと凝集阻害分子の結合の有無の分析のため、導出した低分子化合物を用いた生化学的分析を行った。水晶振動子マイクロバランス法による結合定数の測定、円偏光二色性スペクトルの測定による凝集体の二次構造の分析、サイズ排除クロマトグラフィーによる凝集体の分子サイズの分析から、導出した化合物はAβモノマーと直接相互作用し、通常と異なるAβ凝集体が速やかに形成されると示唆された。この結果は、環状KLVFF誘導体において通常と異なるAβ凝集体が観測された結果と一致する。環状KLVFF誘導体と同様のファーマコフォアの性質と相互作用メカニズムが示唆されたことから、本研究を通じて導出した新規低分子Aβ凝集阻害剤分子は、設計で基づいたファーマコフォア由来の凝集阻害メカニズムを有する可能性が高い。また、Aβモノマーとの直接的な結合が示唆されたため、導出した化合物はAβ選択的なアセチル化触媒に必要な分子プローブとしての活用が期待される。