低酸素環境が制御性Ｔ細胞の抗腫瘍作用に及ぼす影響

本研究では、低酸素シグナルが制御性T細胞(Treg)分化に与える影響を検討した。in vitroにおいて末梢ナイーブCD4陽性T細胞からFoxp3+Tregの誘導を試みたところ、低酸素環境で有意にFoxp3発現誘導効率が減弱したことから、生体内の末梢においても低酸素シグナルがTreg分化誘導に影響を与える可能性が考えられた。そこで、H29年度で樹立した末梢誘導性Treg観察モデル(DO11.10Rag2KO/Foxp3eGFP/withWFM_food)を用いて、制御性T細胞を誘導する分化経路と関与するシグナル伝達系の追跡を行った。このモデルでは、食物抗原に反応して腸管組織内でpTregが誘導される一方、鼠径リンパ節や脾臓等の抗原曝露が少ないと考えられる組織ないし付属リンパ器官ではTreg誘導は認められない。あえて卵白アルブミンタンパクをアジュバントとともに投与しCD4リンパ球を活性化させると、これらの組織でもTreg特異的エピゲノムを保持したFoxp3+pTregが誘導可能なことを明らかとした。すなわち、pTregの誘導シグナルは環境依存よりも内在的なT細胞受容体を介した活性化シグナルが重要であると考えられた。そこでCD44, CD25, CD73等の代表的なエフェクター分化マーカーを指標として、細分化した細胞集団それぞれのpTreg分化ポテンシャルをin vitro, in vivoにて検証した結果、CD25の発現量がpTreg分化ポテンシャルに大きく影響することが分かった。これら各細胞集団における網羅的遺伝子発現解析の結果、ここでも低酸素関連遺伝子群の有意な変化を認め、in vivoでも低酸素環境依存的なエフェクター/Tregバランスの存在が示唆された。

本研究では、低酸素シグナルが制御性T細胞(Treg)分化に与える影響を検討した。in vitroにおいて末梢ナイーブCD4陽性T細胞からFoxp3+Tregの誘導を試みたところ、低酸素環境で有意にFoxp3発現誘導効率が減弱したことから、生体内の末梢においても低酸素シグナルがTreg分化誘導に影響を与える可能性が考えられた。そこで、H29年度で樹立した末梢誘導性Treg観察モデル(DO11.10Rag2KO/Foxp3eGFP/withWFM_food)を用いて、制御性T細胞を誘導する分化経路と関与するシグナル伝達系の追跡を行った。このモデルでは、食物抗原に反応して腸管組織内でpTregが誘導される一方、鼠径リンパ節や脾臓等の抗原曝露が少ないと考えられる組織ないし付属リンパ器官ではTreg誘導は認められない。あえて卵白アルブミンタンパクをアジュバントとともに投与しCD4リンパ球を活性化させると、これらの組織でもTreg特異的エピゲノムを保持したFoxp3+pTregが誘導可能なことを明らかとした。すなわち、pTregの誘導シグナルは環境依存よりも内在的なT細胞受容体を介した活性化シグナルが重要であると考えられた。そこでCD44, CD25, CD73等の代表的なエフェクター分化マーカーを指標として、細分化した細胞集団それぞれのpTreg分化ポテンシャルをin vitro, in vivoにて検証した結果、CD25の発現量がpTreg分化ポテンシャルに大きく影響することが分かった。これら各細胞集団における網羅的遺伝子発現解析の結果、ここでも低酸素関連遺伝子群の有意な変化を認め、in vivoでも低酸素環境依存的なエフェクター/Tregバランスの存在が示唆された。