血管新生阻害治療の盲点：大腸がん細胞の新たな環境適応機構の解明

私は、大腸がん細胞が発現するVEGF/VEGF受容体オートクリンシステムの本質的な役割の解明を目指し研究を行っている。これまでの検討で、種々のVEGF受容体マルチキナーゼ分子標的阻害薬により、大腸がん細胞に発現する「VEGF/VEGF受容体システム」が破綻すると、これらVEGF受容体阻害薬の標的から漏れている分子neuropilin-1を中核とした「受容体スイッチング」を引き起こすこと、その結果、VEGFに依存しない悪性化シグナル伝達経路が活性化され、細胞死抵抗性と遊走・浸潤能が獲得されることを明らかにしてきた。さらに、大腸がん細胞に発現するVEGF受容体ファミリー（VEGF-R1～R3）の発現解析および、各VEGF-Rに対する特異的阻害剤と特異的リガンドを用いた検討から、責任受容体として、VEGF受容体1と3がVEGFモニター分子として機能していることを解明した。本年度は、これらの成果を筆頭著者として３つの英文原著に発表した。また本年度中の研究成果として、VEGF受容体阻害に応答する新たな受容体スイッチングと悪性化経路を見出した。また、VEGF受容体阻害時に誘導されるVEGF・VEGF受容体関連ノンコーディングRNAを明らかにするためRNA-Seq解析を行い、２つの新規長鎖ノンコーディングRNA（VEGF lncRNA-1およびVEGF lncRNA-2）を見出した。これらの機能を解明するために、各長鎖ノンコーディングRNAの標的遺伝子をRNAプルダウン実験と遺伝子クローニングにより解析した結果、２つの腫瘍抑制遺伝子（xおよびy）を同定することに成功した。各長鎖ノンコーディングRNAによって腫瘍抑制遺伝子（xおよびy）の発現がRNAレベルで抑制され、その下流経路が特異的に抑制されていることを見出した。これらの成果は現在、筆頭著者として英文原著投稿準備中である。

私は、大腸がん細胞が発現するVEGF/VEGF受容体オートクリンシステムの本質的な役割の解明を目指し研究を行っている。これまでの検討で、種々のVEGF受容体マルチキナーゼ分子標的阻害薬により、大腸がん細胞に発現する「VEGF/VEGF受容体システム」が破綻すると、これらVEGF受容体阻害薬の標的から漏れている分子neuropilin-1を中核とした「受容体スイッチング」を引き起こすこと、その結果、VEGFに依存しない悪性化シグナル伝達経路が活性化され、細胞死抵抗性と遊走・浸潤能が獲得されることを明らかにしてきた。さらに、大腸がん細胞に発現するVEGF受容体ファミリー（VEGF-R1～R3）の発現解析および、各VEGF-Rに対する特異的阻害剤と特異的リガンドを用いた検討から、責任受容体として、VEGF受容体1と3がVEGFモニター分子として機能していることを解明した。本年度は、これらの成果を筆頭著者として３つの英文原著に発表した。また本年度中の研究成果として、VEGF受容体阻害に応答する新たな受容体スイッチングと悪性化経路を見出した。また、VEGF受容体阻害時に誘導されるVEGF・VEGF受容体関連ノンコーディングRNAを明らかにするためRNA-Seq解析を行い、２つの新規長鎖ノンコーディングRNA（VEGF lncRNA-1およびVEGF lncRNA-2）を見出した。これらの機能を解明するために、各長鎖ノンコーディングRNAの標的遺伝子をRNAプルダウン実験と遺伝子クローニングにより解析した結果、２つの腫瘍抑制遺伝子（xおよびy）を同定することに成功した。各長鎖ノンコーディングRNAによって腫瘍抑制遺伝子（xおよびy）の発現がRNAレベルで抑制され、その下流経路が特異的に抑制されていることを見出した。これらの成果は現在、筆頭著者として英文原著投稿準備中である。