マクロファージの長鎖　ｎｏｎ　ｃｏｄｉｎｇ　ＲＮＡによる生体恒常性維持機構

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我々は心臓マクロファージが心臓の圧ストレス応答に必須であることを明らかにしており、心臓マクロファージ特異的に発現しているAregが圧ストレス応答に必須であることを明らかにした。Aregは心臓マクロファージの機能的分化マーカーと考えられ、心臓マクロファージの心臓における恒常性維持機構の解析を行うにあたり、Aregを誘導するシグナル分子と、その受容体の検討を行い、心臓マクロファージの分化誘導に必須の転写因子とnon-coding RNAの同定を目的とした。心臓の環境因子に含まれるシグナル分子Aが作用する受容体Bについて遺伝子Bノックアウトマウスの骨髄移植を行い、レシピエントの心臓マクロファージでのAreg発現が半減していることを確認した。シグナル分子Cについて未分化マクロファージで検討したところ、シグナル分子Cの投与で未分化マクロファージでAregの発現が確認された。シグナル分子Cの受容体遺伝子の同定をsiRNAによるノックダウンで検討し、受容体遺伝子Dをノックダウンすると、シグナル分子Cによる未分化マクロファージでのAreg発現が抑制されることを明らかにした。さらに受容体遺伝子Dについては、CRISPR-Cas9によるノックアウトを用いて検討した。遺伝子Bノックアウトマウスから採取した造血幹細胞に遺伝子Dをノックアウトするレンチウイルスを感染させ、この造血幹細胞を骨髄移植し心臓マクロファージのAreg発現を確認した。遺伝子Dをノックアウトした心臓マクロファージではコントロールと比較してAreg発現が低下していることを確認した。本研究ではシグナル分子AとBおよび受容体遺伝子CとDが心臓マクロファージの分化に関与することを明らかにした。現在、これらの遺伝子の下流で心臓マクロファージ特異的に発現している転写因子とnon-coding RNAについて解析中である。