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ＷＲＮ早老症におけるＲｅｃＱファミリータンパク質の病態生理的意義

RecQ 家族蛋白在 WRN 早衰中的病理生理学意义

基本信息

批准号：
16J05233
负责人：
澁谷修一
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J05233/
关键词：
早老症老化ヘリカーゼ

项目摘要

CRISPR/Cas9システムを用いフレームシフト変異を引き起こすWrnおよびRecql5変異alleleを同定し、その中からナンセンス変異を起こすalleleを選定した。選定したallele保有マウスの交配を行いWrn/Recql5 2重欠損マウスの作製に成功した。Wrn/Recql5 2重欠損マウス由来線維芽細胞は細胞老化マーカーおよびDNAダメージマーカーが有意に増加し、細胞増殖および遊走性の低下を示した。細胞老化関連遺伝子発現増加も示した。この2重欠損マウス細胞の細胞老化の特徴はウェルナー症候群患者由来細胞と共通していた。さらにマウス個体の表現型を9ヶ月齡で調べた結果、白内障や脱毛などの外見的な異常は認められなかった。しかしながら、Wrn/Recql5 2重欠損マウスは有意に体重が増加し、内臓脂肪が顕著に蓄積していた。脂質代謝関連血液マーカーを調べたところ、2重欠損マウスは血中トリグリセリドおよび遊離脂肪酸が有意に増加していた。さらに、2重欠損マウスは空腹時血糖値増加、随時血中インスリン値増加、糖負荷試験およびインスリン負荷試験時の血糖値低下の抑制などインスリン抵抗性を示し、ウェルナー症候群特徴的な代謝異常を呈していた。また、2重欠損マウスの内臓脂肪も細胞老化を呈していた。内臓脂肪の脂質代謝関連遺伝子発現解析では脂肪分解関連遺伝子発現が低下していた。これらの結果から、Wrn欠失におけるRecql5欠損は細胞老化および全身の脂質代謝異常を引き起こすことが明らかとなった。Wrn/Recql5 2重欠損マウスはウェルナー症候群病態を模倣する有用なマウスモデルであり、ウェルナー症候群発症メカニズム解明や治療法確立への貢献が期待できる。

CRISPR/Cas9 system is selected from a variety of categories. Select Allele to keep it in line for mating Wrn/Recql5 2 times to make it work successfully Wrn/Recql5 2-fold damage is caused by cell aging, cell proliferation and migration. Cell ageing-related gene development is increasing. The characteristics of cellular aging in patients with multiple impairment syndrome are common to all cells. The phenotype of the individual is 9 months old, and the results of cataract, alopecia, and appearance are abnormal. Wrn/Recql5 2 weight loss is due to intentional weight gain and internal fat accumulation. Lipid metabolism is associated with the intentional increase in free fatty acids. In addition, there are two types of deficiency: increase of fasting blood glucose value, increase of blood glucose value at any time, inhibition of blood glucose value decrease during glucose load test and resistance to glucose load test, and abnormal metabolism characteristic of glucose syndrome. 2. The aging of fat cells in the body Analysis of lipid metabolism-related gene expression in lipid metabolism and the decrease of lipolysis-related gene expression The results of this study are as follows: 1. The results of this study are as follows: 1. The results of this study are as follows: Wrn/Recql5 2 Re-loss