ＷＲＮ早老症におけるＲｅｃＱファミリータンパク質の病態生理的意義

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CRISPR/Cas9システムを用いフレームシフト変異を引き起こすWrnおよびRecql5変異alleleを同定し、その中からナンセンス変異を起こすalleleを選定した。選定したallele保有マウスの交配を行いWrn/Recql5 2重欠損マウスの作製に成功した。Wrn/Recql5 2重欠損マウス由来線維芽細胞は細胞老化マーカーおよびDNAダメージマーカーが有意に増加し、細胞増殖および遊走性の低下を示した。細胞老化関連遺伝子発現増加も示した。この2重欠損マウス細胞の細胞老化の特徴はウェルナー症候群患者由来細胞と共通していた。さらにマウス個体の表現型を9ヶ月齡で調べた結果、白内障や脱毛などの外見的な異常は認められなかった。しかしながら、Wrn/Recql5 2重欠損マウスは有意に体重が増加し、内臓脂肪が顕著に蓄積していた。脂質代謝関連血液マーカーを調べたところ、2重欠損マウスは血中トリグリセリドおよび遊離脂肪酸が有意に増加していた。さらに、2重欠損マウスは空腹時血糖値増加、随時血中インスリン値増加、糖負荷試験およびインスリン負荷試験時の血糖値低下の抑制などインスリン抵抗性を示し、ウェルナー症候群特徴的な代謝異常を呈していた。また、2重欠損マウスの内臓脂肪も細胞老化を呈していた。内臓脂肪の脂質代謝関連遺伝子発現解析では脂肪分解関連遺伝子発現が低下していた。これらの結果から、Wrn欠失におけるRecql5欠損は細胞老化および全身の脂質代謝異常を引き起こすことが明らかとなった。Wrn/Recql5 2重欠損マウスはウェルナー症候群病態を模倣する有用なマウスモデルであり、ウェルナー症候群発症メカニズム解明や治療法確立への貢献が期待できる。