炎症環境における心筋細胞の内在性増殖機構の解明と心筋再生治療への応用

炎症环境下心肌细胞内源性增殖机制的阐明及其在心肌再生治疗中的应用

• 批准号: 16J05326
• 负责人: 宮脇 昭光
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J05326/
• 关键词: 炎症; 再生; 心筋炎; 心不全; STAT3; YAP

哺乳類の心筋細胞は生後まもなく増殖能力を殆ど失うため、心筋梗塞や圧負荷などの傷害を受けた心臓の再生は極めて困難である。しかし一方で、急性心筋炎病態では一過性の心機能低下が生じるが、その後炎症の消退とともに自発的に回復することが臨床的に知られており、この機構の解明は新規心筋再生法の確立につながると期待される。マウス急性心筋炎モデルを用いたこれまでの検討により、心筋炎病態下では心筋細胞内で細胞増殖促進作用を持つ転写因子STAT3と転写補助因子YAPが活性化し、心筋細胞が高頻度で増殖することを見出していた。平成28年度は新たに、増殖する心筋細胞の由来、STAT3活性化による心筋細胞増殖促進効果、STAT3下流因子、および転写補助因子YAPの活性化法の検討を行った。増殖心筋細胞の由来として、幹細胞や前駆細胞などが新しく心筋細胞に分化して増殖するという場合と、既存の心筋細胞が分裂するという場合の二つの可能性が考えられたが、既存の心筋細胞を心筋炎誘導前にマーキングすることにより、増殖心筋細胞は既存心筋細胞由来であることを明らかにした。STAT3はIL-6ファミリーのサイトカインによって活性化される。同ファミリーの分子であるIL-11を心筋炎を発症したマウスに投与し、STAT3のさらなる活性化を誘導した結果、心筋細胞の増殖が促進されることが示された。STAT3遺伝子を欠損した心筋細胞の遺伝子発現を網羅的にすることにより、STAT3遺伝子を欠損した心筋細胞では細胞増殖促進作用を持つmetallothioneinやclusterinの発現が低下していることを見出した。YAPはHippo経路によって負に制御される分子である。Hippo経路の分子の発現を合成核酸によって抑制したところ、YAPが活性化さることを確認した。STAT3・YAPの同時活性化による心筋再生法の確立が期待される。

Mammalian heart muscle cells are unable to reproduce after birth, and heart muscle infarction, stress, injury, and regeneration are difficult. The symptoms of acute myocarditis include transient cardiac dysfunction, spontaneous recovery of inflammation, clinical knowledge, mechanism, and establishment of a new method of cardiac muscle regeneration. In acute myocarditis, the expression of STAT3 and YAP is activated, and the proliferation of cardiomyocytes is promoted frequently under the condition of myocarditis. In 2008, the origin of new muscle cells, STAT3 activation, growth promotion effect of muscle cells, STAT3 down-flow factor, and activation method of YAP were discussed. The origin of the proliferating cardiac muscle cells, stem cells and precursor cells, differentiation of new cardiac muscle cells, proliferation of existing cardiac muscle cells, division of existing cardiac muscle cells, and the origin of proliferating cardiac muscle cells. STAT3 is active in IL-6. IL-11 and STAT3 are involved in the development of heart disease, and the activation of STAT3 is responsible for promoting the proliferation of heart cells. STAT3 gene is deficient in the development of cardiomyocytes and promotes cell proliferation. YAP is a member of Hippo Network. Hippo pathway molecular discovery, synthesis of nucleic acid, YAP activation, identification The establishment of the tendon regeneration method for simultaneous activation of STAT3·YAP is expected.

项目成果

Adult murine cardiomyocytes exhibit regenerative activity with cell cycle reentry through STAT3 in the healing process of myocarditis.

• DOI: 10.1038/s41598-017-01426-8
• 发表时间: 2017-05-03
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Miyawaki A;Obana M;Mitsuhara Y;Orimoto A;Nakayasu Y;Yamashita T;Fukada SI;Maeda M;Nakayama H;Fujio Y
• 通讯作者: Fujio Y

Adult mammalian hearts restore intrinsic regenerative capacity through signal transducer and activator of transcription 3 in the resolution phase of myocarditis

成年哺乳动物心脏在心肌炎消退阶段通过信号转导器和转录激活剂 3 恢复内在再生能力

• 发表时间: 2016
• 作者: Akimitsu Miyawaki;Yusuke Mitsuhara;Aya Orimoto;Yusuke Nakayasu;Shin-ichi Tsunoda;Masanori Obana;Makiko Maeda;Hiroyuki Nakayama;Yasuo Yoshioka;Yasuo Tsutsumi;Yasushi Fujio;Akimitsu Miyawaki
• 通讯作者: Akimitsu Miyawaki