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リン脂質フリッパーゼＡＴＰ１０ＡのＰＣフリップ活性が制御する細胞機能の解明

阐明磷脂翻转酶 ATP10A 的 PC 翻转活性调节的细胞功能

基本信息

批准号：
16J05381
负责人：
内藤朋樹
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究ではリン脂質フリッパーゼであるATP10Aのホスファチジルコリン(PC)特異的なフリップ活性が担う細胞機能およびその制御機構を突き止めることを目的として研究を行ってきた。また、研究遂行の過程でATP10のファミリーであるATP10Dが糖脂質を基質とすることを新たに見出したため、その脂質選択・輸送のメカニズムを探る研究を行った。ATP10Aの過剰発現により細胞形態は変化する。そのメカニズムを探るため、ATP10Aの発現によって細胞-細胞外マトリックス間接着因子であるインテグリンの細胞内動態が影響を受けているのではないかと仮説をたて検証した。その結果、ATP10Aの過剰発現によってインテグリンを含む細胞膜局在タンパク質のエンドサイトーシスが亢進していることを発見した。これはATP10Aが細胞膜においてPCをフリップすることによって細胞内向きの湾曲形成を促進し、膜タンパク質のエンドサイトーシスを亢進する機能があることを示唆する。この研究成果は共著として論文に発表された。近年、酵母のリン脂質フリッパーゼがグリセロリン脂質のみならずスフィンゴ脂質をフリップできる可能性が示唆された(Roland et al. PNAS 2017)。そこでヒトのフリッパーゼの中にもスフィンゴ脂質を基質とするものがあるのではないかと考え実験をしたところ、今まで基質が全く不明であったATP10Dがスフィンゴ糖脂質であるグルコシルセラミドをフリップすることを突き止めた。ATP10Dの遺伝的な変異は脂質異常症との関連が報告されていることから、ATP10Dによるグルコシルセラミド輸送が脂質の代謝や恒常性の維持に重要な働きをしている可能性がある。さらに、ATP10Dがグルコシルセラミドを選択・輸送するのに重要なアミノ酸残基を決定した。これらの研究成果を国内、国際学会で発表し、論文は現在投稿中である。

The purpose of this study is to investigate the role of ATP10A in the regulation of cell function and its specific activity. The study of ATP10 and ATP10D in the process of lipid metabolism and lipid metabolism was carried out. ATP-10A protein expression and cell morphology change. The expression of ATP-10A was detected by the intracellular dynamics of the cell-extracellular junction factor. As a result, ATP-10A was detected in the plasma membrane of cells. ATP10A promotes the formation of intracellular membrane proteins and their functions. The results of this research are published in this paper. In recent years, the possibility of yeast lipid degradation has been demonstrated (Roland et al. PNAS 2017). All of the above are based on ATP10D, which is the most important component of the lipid matrix. The association between ATP 10D and lipid abnormalities has been reported, and ATP 10D may be important for lipid metabolism and maintenance of homeostasis. In addition, ATP 10D is an important component in the selection and transport of amino acid residues. The research results are published in domestic and international societies, and the papers are now submitted.