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アルツハイマー病における脳内糖代謝機構の病態生理学的解析

阿尔茨海默病脑葡萄糖代谢机制的病理生理学分析

基本信息

批准号：
16J05570
负责人：
泉尾直孝
金额：
$ 3.33万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

当該年度ではまず、α７受容体の機能低下が認知機能の低下に関与しているかどうかを、行動試験により解析した。アルツハイマー病モデルマウス(APP-KI)およびそのインスリン抵抗性マウス(APP,IR-KI)に対する、MLA(α7受容体ブロッカー）の作用を比較した。新奇物体認識試験に、APP-KIはMLA投与による認知機能低下を示したが、APP,IR-KIは認知機能低下を示さなかった。この結果は、APP-IRではα7受容体が機能的であるのに対し、APP,IR-KIはα7受容体が機能していないことを示唆している。さらにα7受容体の機能低下のメカニズムを明らかにするため、インスリン受容体の機能標的である糖代謝機構に着目し、メタボローム解析を行った。予想外にも、大脳皮質の糖代謝関連代謝産物にはほとんど変化が認められなかった。一方、ポリアミン化合物であるスペルミン、スペルミジンの増加を確認した。大脳皮質における神経伝達物質の含量を調べたところ、アセチルコリン、グルタミン酸、GABA、モノアミン類に変化はなかった。そこで、スペルミンの増加がα7受容体機能に与える影響について、α７受容体の機能的発現細胞(TARO細胞)を用いて解析した。TARO細胞では、α7受容体アゴニストであるコリンを処置すると、Ca2+蛍光指示薬Fluo-4の細胞内蛍光が増大する。そこで、TARO細胞に、ポリアミン分解抑制を目的としたポリアミン酸化酵素阻害薬とスペルミンを同時処置し、細胞内スペルミン濃度を上昇させたところ、コリン誘導性のCa2+シグナルの増大の抑制が見られた。以上より、スペルミンはα7受容体機能を抑制することが明らかとなった。よって本研究では、インスリン抵抗性がアルツハイマー病病態を増悪させ、この作用は大脳皮質におけるスペルミン濃度の上昇がα7受容体の機能を抑制することに起因する、ことが示唆された。

In the same year, the function of α7 receptor is reduced, the cognitive function is reduced, and the action test is analyzed. Compare the effects of MLA(α7 receptor) on the resistance of APP-KI and APP-KI. Novelty object recognition test, APP-KI, MLA, APP,IR-KI, cognitive impairment As a result, APP-IR is the functional counterpart of α7 receptor, APP,IR-KI is the functional counterpart of α7 receptor. The function of α7 receptor is low, and the function of α 7 receptor is low. The metabolic products of glucose metabolism in the brain and cortex are considered to be related to metabolism. A formula, a compound, a The content of neurotransmitters in the cortex is regulated by the following factors: glucose, glucose, GABA and glucose. The increase of α7 receptor function and its influence on TARO cells were analyzed. TARO cells contain Ca 2 +, Ca2+, Ca 2 For example, TARO cells can be inhibited from decomposing Ca2 +, while intracellular Ca2 + concentrations can be inhibited from decomposing Ca2 +. The above is the first time that the function of α7 receptor has been suppressed. This study shows that the increase in the concentration of alpha 7 receptors in the cortex is the cause of the increase in alpha 7 receptor resistance.