Investigation of the anti-inflammatory action of anti-emetic drugs in enteritis

止吐药对肠炎的抗炎作用研究

• 批准号: 16J05803
• 负责人: 三河 翔馬
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J05803/
• 关键词: アポトーシス; セロトニン3受容体; 炎症; 消化管; 腸炎; 制吐剤; エンテロクロマフィン細胞; ドラッグリポジショニング; 抗癌剤; 骨髄由来免疫細胞

本研究は、制吐剤の抗炎症作用とそのメカニズムを明らかにし、制吐剤が持つ新規抗炎症機構による新たな治療戦略確立の基盤を構築することを目的としている。最終年度である本年度は昨年度に引き続き、抗がん剤である5-フルオロウラシル(5-FU)による腸炎モデルを用い、制吐剤であるセロトニン3A受容体(5-HT3AR)拮抗薬の抗アポトーシス作用機序および標的細胞を明らかにし、その更なる作用機序を明らかにするため解析を行い、以下の知見を得た。(1) 5-FUによるアポトーシス誘導に関与する5-HT3ARシグナルには、炎症性サイトカインであるTNF-αが関与している。(2) 腸管内分泌細胞の一つでセロトニン(5-HT)を産生するエンテロクロマフィン細胞(EC細胞)に5-HT3ARが発現している。(3) 5-HT3AR の欠損は5-FU投与による血漿中5-HT濃度を上昇させない。以上より、5-FUによってEC細胞から放出された5-HTが、EC細胞上の5-HT3ARに作用することで5-HT放出が増強され、増加した5-HTが腸管粘膜細胞以外の細胞に作用することでTNF-αの産生に関与していると考えられた。増加した5-HTの標的細胞は明らかにできなかったが、TNF-αの産生に関与することから免疫細胞や神経細胞を介していることが考えられる。よって5-HT3ARシグナルはEC細胞の5-HT放出に関与することで間接的に5-FUによるアポトーシスを調整していることが明らかになった。これらの結果は5-HT3AR拮抗薬の持つ抗炎症作用の作用機序解明に有益であり、制吐剤の新規抗炎症薬としてのドラッグリポジショニングに資するものであると考える。

は this study anti-inflammatory effect, spit tonic の と そ の メ カ ニ ズ ム を Ming ら か に し, spit tonic が hold つ new rules anti-inflammatory institutions に よ る new た な treatment 戦 slightly establish の base plate を build す る こ と を purpose と し て い る. Final year で あ る lead this year's annual に は yesterday き 続 き, resisting が ん tonic で あ る 5 - フ ル オ ロ ウ ラ シ ル (5 - FU) に よ る enteritis モ デ ル を with い, spit tonic で あ る セ ロ ト ニ ン 3 a by the capacity of body (5 - HT3AR) antagonism 薬 の resistance ア ポ ト ー シ ス function machine sequence お よ び target cells を Ming ら か に し, そ の more な る を Ming machine sequence Youdaoplaceholder0 を にするため analyze the を line ら, the following <s:1> see を get た. (1) 5 - FU に よ る ア ポ ト ー シ ス induced に masato and す る 5 - HT3AR シ グ ナ ル に は, inflammatory サ イ ト カ イ ン で あ る TNF alpha が masato and し て い る. (2) the insufflate endocrine cell の a つ で セ ロ ト ニ ン (5 - HT) を produce す る エ ン テ ロ ク ロ マ フ ィ ン cells (EC) cells に 5 - HT3AR が 発 now し て い る. (3) When 5-HT3AR is underdamaged, the concentration of 5-HT in the による plasma を increases させな による. Above よ り, 5 - FU に よ っ て EC cells か ら release さ れ た 5 - HT が, EC cells の 5 - HT3AR に role す る こ と で 5 - HT released が raised strong さ れ, rights and し た outside of 5 - HT が bowel mucosa cells の cells に す る こ と で TNF alpha の produce に masato and し て い る と exam え ら れ た. Rights and し た 5 - HT の target cells は Ming ら か に で き な か っ た が and TNF alpha の に masato and す る こ と か ら immune cells や god 経 を interface し て い る こ と が exam え ら れ る. よ っ て 5 - HT3AR シ グ ナ ル は EC cells の 5 - HT released に masato and す る こ と で indirect に 5 - FU に よ る ア ポ ト ー シ ス を adjustment し て い る こ と が Ming ら か に な っ た. こ れ ら の results は 5 - HT3AR antagonism 薬 の hold つ の anti-inflammatory role machine sequence interpret に beneficial で あ り, spit tonic の new rules anti-inflammatory 薬 と し て の ド ラ ッ グ リ ポ ジ シ ョ ニ ン グ に endowment す る も の で あ る と exam え る.

项目成果

潰瘍Vol.44 術後イレウスにおける消化管運動機能亢進薬による神経性抗炎症作用

溃疡第 44 卷：胃肠动力增强药物在术后肠梗阻中的神经源性抗炎作用

• 发表时间: 2017
• 作者: 三原 大輝;三河 翔馬;梶 典幸;Jan TongRong;尾崎 博;堀 正敏;堀 正敏・遠藤 真理・土田 泰昭・木村 仁美・ 猪村 優貴・中嶋 樹理・三原 大輝・三河 翔馬・梶 典幸・及川 哲郎・尾崎 博
• 通讯作者: 堀 正敏・遠藤 真理・土田 泰昭・木村 仁美・ 猪村 優貴・中嶋 樹理・三原 大輝・三河 翔馬・梶 典幸・及川 哲郎・尾崎 博

5-HT/5-HT3Areceptor signaling accelerates apoptosis induced by 5-Fluorouracil in small intestine

5-HT/5-HT3A受体信号传导加速5-氟尿嘧啶诱导小肠细胞凋亡

• 发表时间: 2017
• 作者: Shoma MIKAWA;Noriyuki KAJI;Hiroshi OZAKI and Masatoshi HORI
• 通讯作者: Hiroshi OZAKI and Masatoshi HORI

Pathogenic role of P2X7 in postoperative ileus

P2X7 在术后肠梗阻中的致病作用

• 发表时间: 2017
• 作者: Takako YAMAZAKI;Shoma MIKAWA;Noriyuki KAJI;Hiroshi OZAKI and Masatoshi HORI
• 通讯作者: Hiroshi OZAKI and Masatoshi HORI

5-フルオロウラシルによる腸管上皮細胞のアポトーシスはセロトニン3A受容体シグナルを介して増強される

5-氟尿嘧啶诱导的肠上皮细胞凋亡通过血清素 3A 受体信号传导增强

• 发表时间: 2017
• 作者: 三河 翔馬;梶 典幸;三原 大輝;尾崎 博;堀 正敏
• 通讯作者: 堀 正敏

Therapeutic Action of Honokiol on Postoperative Ileus via Downregulation of iNOS Gene Expression

• DOI: 10.1007/s10753-017-0576-7
• 发表时间: 2017-05
• 期刊: Inflammation
• 影响因子: 5.1
• 作者: T. Mihara;S. Mikawa;N. Kaji;M. Endo;T. Oikawa;Jan Tong-Rong;H. Ozaki;M. Hori