Investigation of the anti-inflammatory action of anti-emetic drugs in enteritis

本研究は、制吐剤の抗炎症作用とそのメカニズムを明らかにし、制吐剤が持つ新規抗炎症機構による新たな治療戦略確立の基盤を構築することを目的としている。最終年度である本年度は昨年度に引き続き、抗がん剤である5-フルオロウラシル(5-FU)による腸炎モデルを用い、制吐剤であるセロトニン3A受容体(5-HT3AR)拮抗薬の抗アポトーシス作用機序および標的細胞を明らかにし、その更なる作用機序を明らかにするため解析を行い、以下の知見を得た。(1) 5-FUによるアポトーシス誘導に関与する5-HT3ARシグナルには、炎症性サイトカインであるTNF-αが関与している。(2) 腸管内分泌細胞の一つでセロトニン(5-HT)を産生するエンテロクロマフィン細胞(EC細胞)に5-HT3ARが発現している。(3) 5-HT3AR の欠損は5-FU投与による血漿中5-HT濃度を上昇させない。以上より、5-FUによってEC細胞から放出された5-HTが、EC細胞上の5-HT3ARに作用することで5-HT放出が増強され、増加した5-HTが腸管粘膜細胞以外の細胞に作用することでTNF-αの産生に関与していると考えられた。増加した5-HTの標的細胞は明らかにできなかったが、TNF-αの産生に関与することから免疫細胞や神経細胞を介していることが考えられる。よって5-HT3ARシグナルはEC細胞の5-HT放出に関与することで間接的に5-FUによるアポトーシスを調整していることが明らかになった。これらの結果は5-HT3AR拮抗薬の持つ抗炎症作用の作用機序解明に有益であり、制吐剤の新規抗炎症薬としてのドラッグリポジショニングに資するものであると考える。

本研究は、制吐剤の抗炎症作用とそのメカニズムを明らかにし、制吐剤が持つ新規抗炎症機構による新たな治療戦略確立の基盤を構築することを目的としている。最終年度である本年度は昨年度に引き続き、抗がん剤である5-フルオロウラシル(5-FU)による腸炎モデルを用い、制吐剤であるセロトニン3A受容体(5-HT3AR)拮抗薬の抗アポトーシス作用機序および標的細胞を明らかにし、その更なる作用機序を明らかにするため解析を行い、以下の知見を得た。(1) 5-FUによるアポトーシス誘導に関与する5-HT3ARシグナルには、炎症性サイトカインであるTNF-αが関与している。(2) 腸管内分泌細胞の一つでセロトニン(5-HT)を産生するエンテロクロマフィン細胞(EC細胞)に5-HT3ARが発現している。(3) 5-HT3AR の欠損は5-FU投与による血漿中5-HT濃度を上昇させない。以上より、5-FUによってEC細胞から放出された5-HTが、EC細胞上の5-HT3ARに作用することで5-HT放出が増強され、増加した5-HTが腸管粘膜細胞以外の細胞に作用することでTNF-αの産生に関与していると考えられた。増加した5-HTの標的細胞は明らかにできなかったが、TNF-αの産生に関与することから免疫細胞や神経細胞を介していることが考えられる。よって5-HT3ARシグナルはEC細胞の5-HT放出に関与することで間接的に5-FUによるアポトーシスを調整していることが明らかになった。これらの結果は5-HT3AR拮抗薬の持つ抗炎症作用の作用機序解明に有益であり、制吐剤の新規抗炎症薬としてのドラッグリポジショニングに資するものであると考える。