ゲノム網羅的なｐ５３結合部位同定を用いた標的遺伝子探索による癌病態の解明

使用 p53 结合位点的全基因组识别，通过靶基因搜索阐明癌症病理学

• 批准号: 16J05870
• 负责人: 大箸 智子
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J05870/
• 关键词: p53; LIMA1; 癌; 浸潤; 予後; EPLIN

p53はヒト癌において最も高頻度に異常が認められる重要な癌抑制遺伝子である。細胞がDNA損傷などのストレスを受けるとp53は活性化し、標的遺伝子の特異的なDNA配列に結合してその転写を制御することで細胞周期調節、アポトーシス誘導などに関与し、癌抑制機能を発揮している。しかし、未だ同定されていないp53の標的遺伝子が多数あり、p53の未知の機能が存在することが想定される。そこで、未知のp53の直接標的遺伝子を同定するため、p53欠失の肺癌細胞H1299にp53を過剰発現させた際の遺伝子発現変化を、マイクロアレイにより網羅的に解析した。その結果、LIM DOMAIN AND ACTIN-BINDING PROTEIN 1(LIMA1、別名EPLIN)がp53の新規標的遺伝子として同定された。LIMA1は、正常組織と比較して癌において発現が有意に減少していた。興味深いことに、内因性p53を活性化させる小分子であるNutlin-3aによって誘発される癌細胞浸潤能の低下が、LIMA1のノックダウンにより有意に抑制されることが判明した。更に、異種移植ヌードマウスモデルにおいてNutlin-3aを腹腔内投与したところ、コントロール細胞では腫瘍体積の減少が認められたが、LIMA1ノックダウン細胞ではその減少が阻害された。また、今回用いた大腸癌、乳癌、肺癌の３つの遺伝子発現データセットにおいて、LIMA1低発現群では生存率が有意に低下していることが明らかとなった。以上の結果より、LIMA1はp53の直接の標的として発現誘導されること、癌細胞におけるLIMA1の発現減少は浸潤能増強につながることが示された。さらにLIMA1は癌で有意に発現が低下しており、この低発現は生存率低下とも相関する予後不良因子であることから、LIMA1の発現減少が癌の発生進展に寄与すると考えられる。

p53 The most frequent abnormalities in cancer are recognized as important cancer suppressor genes. p53 is activated in response to DNA damage, binds to specific DNA alignment of target genes, and controls cell cycle regulation, induction, and development of cancer suppression functions. P53's target gene is mostly unknown, and p53's unknown function exists. The expression of p53 in lung cancer cell line H1299 was determined by the same method. LIM DOMAIN AND ACTIN-BINDING PROTEIN 1(LIMA1, alias EPLIN) LIMA1 is intentionally reduced compared to normal tissue. It was found that the activity of endogenous p53 was significantly reduced by small molecules such as Nutlin-3a and LIMA-1. In addition, xenotransplantation was inhibited by intraperitoneal administration of Nutlin-3a to LIMA1 cells. The survival rate of the three groups of colorectal cancer, breast cancer and lung cancer is intentionally low. These results indicate that LIMA1 is a direct target of p53, and that LIMA 1 is a direct target of p53, and that LIMA1 is a direct target of p53. LIMA1 is intentionally low in cancer, low in survival, and associated with poor prognosis.

项目成果

新規p53標的遺伝子LIMA1は癌細胞浸潤を抑制し低発現が予後不良と相関する．

新型 p53 靶基因 LIMA1 抑制癌细胞侵袭，低表达与不良预后相关。

• 发表时间: 2016
• 作者: D. Yamazaki;E. Ito;T. Yoshino;N. Tsujino;A. Yoneda;H. Gomi;J. Vazhakuttiyakam;M. Sakurai;Y. Zhang;Y. Higo;Y. Tange;大箸智子，井戸川雅史，田村みゆき，中垣貴文，小山良太，佐々木泰史， 時野隆至．
• 通讯作者: 大箸智子，井戸川雅史，田村みゆき，中垣貴文，小山良太，佐々木泰史， 時野隆至．

LIMA1は新規p53標的遺伝子であり癌細胞浸潤を抑制する．

LIMA1 是一种新型 p53 靶基因，可抑制癌细胞侵袭。

• 发表时间: 2016
• 作者: Masashi Idogawa;Tomoko Ohashi;Yasushi Sasaki;Hiroshi Nakase;Takashi Tokino;大箸智子，井戸川雅史，佐々木泰史，時野隆至．
• 通讯作者: 大箸智子，井戸川雅史，佐々木泰史，時野隆至．