安全性の高いがん細胞選択的核酸医薬システムの創成

打造高度安全的癌细胞选择性核酸药物系统

基本信息

批准号：
16J06422
负责人：
菅井祥加
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

がんは、罹患数・死亡数ともに上位を占める疾患であり、その安全な治療法の確立は未だ重要な課題である。本研究では、がん細胞選択的膜透過性を有する分子送達キャリアとがん細胞選択的薬効発現特性を有する人工核酸を組み合せた、二重のがん選択性を有する安全性の高い核酸医薬システムを構築することを目指した。本年度は、昨年度に新規開発した、がん細胞選択的分子送達キャリアである、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）応答型ポリエチレングリコール（PEG）複合化オリゴアルギニン（Arg）の詳細な機能評価に取り組んだ。本分子は、MMP基質を介してオリゴArgとPEGを連結することでPEGによるオリゴArg由来の細胞膜透過機能の抑制を期待し、MMPが高発現するがん細胞付近においてはMMP基質の分解に伴うPEG解離に基づく細胞膜透過機能の回復を期待した分子設計となっている。既に得られた定性的評価に加えて、MMPによる基質切断反応の速度論的解析や、PEG化による表面電荷変化に関する検討、さらには三次元細胞培養系を用いた細胞内取り込みの評価を行った。その結果、設計した分子送達キャリアが、MMPによって細胞膜透過性を特異的に発現する優れた分子であることを、培養細胞レベルで実証することに成功した。続いて、この送達キャリアと当研究室提案のがん細胞選択的人工核酸との複合化について検討を試みたが、三次元細胞培養系では評価が困難なことが判明した。そこで計画を変更し、一般的な小分子に基づく抗がん剤を送達する送達キャリア－薬剤複合体を設計・評価し、新規がん細胞選択的薬剤送達キャリアの有用性を示すことに成功した。当初予定していた二重の安全性を有する核酸医薬システムの構築には至らなかったが、本研究で用いた分子送達キャリアは核酸医薬への応用も十分に期待でき、がんを標的とした核酸医薬の発展に大いに貢献できると考えられる。

癌症是一种在病例和死亡人数最多的疾病中排名，并为其建立安全治疗仍然是一个重要问题。这项研究旨在创建具有双重癌症选择性的高度安全的核酸药物系统，将分子递送载体与癌细胞选择性膜渗透性与具有癌细胞选择性药物作用特征的人造核酸结合在一起。今年，我们研究了基质金属蛋白酶（MMP）响应性聚乙烯乙二醇（PEG）偶联的寡素氨基氨酸（ARG）的详细功能评估，这是一种新开发的癌细胞选择性分子递送载体。预计该分子将通过通过MMP底物连接寡头来抑制从寡核的细胞膜通透性函数，并且是一种分子设计，希望基于PEG分离的细胞膜通透性函数恢复MMP substrates在MMP substrate降解后，MMP sublation在MMP降解后，MMP高度高度表示MMP底物。除了已经获得的定性评估外，我们还使用MMP对底物裂解反应进行了动力学分析，使用三维细胞培养系统检查表面电荷的变化以及对细胞内摄取的评估。结果，我们在培养的细胞水平上成功证明了设计的分子递送载体是一种出色的分子，它通过MMP专门表达细胞膜渗透率。接下来，我们试图研究该输送载体与我们实验室提出的癌细胞选择性人造核酸的络合，但是发现使用三维细胞培养系统很难评估评估。因此，该计划发生了更改，并设计和评估了基于常见的小分子的递送载体 - 药物轭，并成功证明了新型癌细胞选择性药物输送载体的有用性。尽管未达到双核酸药物系统的最初计划构建，但本研究中使用的分子递送载体非常有希望将其应用于核酸药物，并且认为它将极大地促进癌症靶向的核酸药物的发展。

项目成果

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专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

細胞内導入効率の向上を目的としたアルギニン導入ペプチドリボ核酸の合成とその機能評価

以提高细胞内导入效率为目的的精氨酸导入肽核糖核酸的合成及其功能评价

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
菅井祥加;松島萌香;中瀬生彦;坂本清志;荒木保幸;和田健彦
通讯作者：
和田健彦

Intracellular Delivery of Peptide Ribonucleic Acid by Oligoarginine Conjugation

通过寡精氨酸缀合进行肽核糖核酸的细胞内递送

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hiroka Sugai;Seiji Sakamoto;Yasuyuki Araki;Takehiko Wada
通讯作者：
Takehiko Wada

Module Strategy for Peptide Ribonucleic Acid (PRNA)-DNA and PRNA-Peptide Nucleic Acid (PNA)-DNA Chimeras: Synthesis and Interaction of Chimeras with DNA and RNA

肽核糖核酸 (PRNA)-DNA 和 PRNA-肽核酸 (PNA)-DNA 嵌合体的模块策略：嵌合体的合成以及嵌合体与 DNA 和 RNA 的相互作用

DOI：
10.1246/cl.151157
发表时间：
2016
期刊：
Chemistry Letters
影响因子：
1.6
作者：
Uematsu;R.; Inagaki;M.; Asai;M.; Sugai;H.; Maeda;Y.; Nagami;A.; Sato;H.; Sakamoto;S.; Araki;Y.; Nishijima;M.; Inoue;Y.; Wada;T
通讯作者：
T

Peptide Ribonucleic Acid (PRNA)-Arginine Hybrids. Effects of Arginine Residues Alternatingly Introduced to PRNA Backbone on Aggregation, Cellular Uptake, and Cytotoxicity

肽核糖核酸 (PRNA)-精氨酸杂交体。

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
Chemistry Letters
影响因子：
1.6
作者：
Hiroka Sugai;Ikuhiko Nakase;Seiji Sakamoto;Akihiro Nishio;Masahito Inagaki;Masaki Nishijima;Asako Yamayoshi;Yasuyuki Araki;Satoru Ishibashi;Takanori Yokota;Yoshihisa Inoue;and Takehiko Wada
通讯作者：
and Takehiko Wada

MMP活性型PEG複合化ペプチドを用いたがん細胞選択的薬剤送達システムの開発

使用 MMP 激活的 PEG 缀合肽开发癌细胞选择性药物递送系统

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hiroka Sugai;Moeka Matsushima;Seiji Sakamoto;Yasuyuki Araki;Ikuhiko Nakase;Satoru Ishibashi;Takanori Yokota;Takehiko Wada;菅井祥加，松島萌香，坂本清志，荒木保幸，荒木保幸，中瀬生彦，石橋哲，横田隆徳，和田健彦
通讯作者：
菅井祥加，松島萌香，坂本清志，荒木保幸，荒木保幸，中瀬生彦，石橋哲，横田隆徳，和田健彦