含ケイ素生物活性化合物の有用性の検討と高周期第１４族元素の創薬化学への応用

HEK293細胞を用いてレポータージーンアッセイを行ったところ、既知の報告の通りT0901317（T1317）がLXRα/β、FXR、PXRに対してアゴニスト活性、RORγに対してインバースアゴニスト活性を示すことを確認した。一方T1317のヘキサフルオロヒドロキシプロピル基をジメチルシラノールへと変換したシラノール誘導体は、PXRに対してアゴニスト活性、FXRに対してはパーシャルアゴニスト活性、また RORγに対しては弱いインバースアゴニスト活性を示し、LXRα/βに対しては活性を示さなかった。さらにT1317のヘキサフルオロヒドロキシプロピル基をジメチルシラノールへと変換したカルビノール誘導体および、カルボキシル基へと変換したカルボン酸誘導体はいずれの核内受容体にも有意な活性を示さなかった。このようにヘキサフルオロヒドロキシプロピル基のシラノール基への変換により化合物に選択性が生じたことは興味深く、T1317をリガンドとする各核内受容体はリガンドに要求する疎水性度や酸性度が異なることが示唆された。以上の結果はシラノール基は水酸基の構造展開の一つのオプションとして有効であり、標的受容体によりヘキサフルオロヒドロキシプロピル基の代替構造として機能する可能性を支持するものである。続いて、上記シラノール誘導体および、カルビノール誘導体のスルホンアミド窒素原子上の置換基を種々変換した誘導体を合成し同様の活性評価を行った。その結果LXRα/β、FXR、RORγのいずれに対しても有意な活性を示さず、PXRのみに活性を示すシラノール誘導体の創製に成功した。PXRは薬物代謝酵素を誘導する核内受容体として知られているが、近年骨の恒常性や一部の腫瘍細胞の増殖制御にも関わることが示されている。PXR選択的リガンドの創製はPXRの医薬標的としての可能性の解明や創薬リード創製に貢献すると考えられる

HEK293細胞を用いてレポータージーンアッセイを行ったところ、既知の報告の通りT0901317（T1317）がLXRα/β、FXR、PXRに対してアゴニスト活性、RORγに対してインバースアゴニスト活性を示すことを確認した。一方T1317のヘキサフルオロヒドロキシプロピル基をジメチルシラノールへと変換したシラノール誘導体は、PXRに対してアゴニスト活性、FXRに対してはパーシャルアゴニスト活性、また RORγに対しては弱いインバースアゴニスト活性を示し、LXRα/βに対しては活性を示さなかった。さらにT1317のヘキサフルオロヒドロキシプロピル基をジメチルシラノールへと変換したカルビノール誘導体および、カルボキシル基へと変換したカルボン酸誘導体はいずれの核内受容体にも有意な活性を示さなかった。このようにヘキサフルオロヒドロキシプロピル基のシラノール基への変換により化合物に選択性が生じたことは興味深く、T1317をリガンドとする各核内受容体はリガンドに要求する疎水性度や酸性度が異なることが示唆された。以上の結果はシラノール基は水酸基の構造展開の一つのオプションとして有効であり、標的受容体によりヘキサフルオロヒドロキシプロピル基の代替構造として機能する可能性を支持するものである。続いて、上記シラノール誘導体および、カルビノール誘導体のスルホンアミド窒素原子上の置換基を種々変換した誘導体を合成し同様の活性評価を行った。その結果LXRα/β、FXR、RORγのいずれに対しても有意な活性を示さず、PXRのみに活性を示すシラノール誘導体の創製に成功した。PXRは薬物代謝酵素を誘導する核内受容体として知られているが、近年骨の恒常性や一部の腫瘍細胞の増殖制御にも関わることが示されている。PXR選択的リガンドの創製はPXRの医薬標的としての可能性の解明や創薬リード創製に貢献すると考えられる