多様性指向型タンパク質化学合成法の開拓を基盤とする新規リソソーム病治療薬の創製

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本研究では、ライブラリー構築に適したGM2活性化タンパク質 (GM2AP) 誘導体の第二世代化学合成法の確立と、本合成法を用いた高機能型GM2AP誘導体の創製を目的とした。申請書で示した通り、申請者はGM2AP欠損型リソソーム病に対する実用的タンパク質補充製剤の開発に合成化学的手法をもって臨むこととした。前年度、申請者は本タンパク質の第二世代化学合成法の確立、および本合成法を用いた種々誘導体合成を達成した。さて、GM2APはリソソーム内に存在するタンパク質であるため、その合成品を実用的な補充製剤として実際に臨床応用するためには、それら合成品のリソソーム移行性を向上させる必要がある。そこで、本年度は医薬品への応用展開を考慮し、GM2APへのリソソーム移行性の付与を行うこととした。Overkleeftらは薬物へのマンノ-ス-6-リン酸の導入により、薬剤のリソソーム移行性の向上化に成功している。そこで、申請者はGM2APにも同様にマンノ-ス-6-リン酸を導入することで、そのリソソーム移行性の向上化が可能であると考え、マンノース-6-リン酸修飾型GM2AP誘導体の創製を行うこととした。種々検討の結果、GM2APに付与するマンノース-6-リン酸ユニットの合成には成功したものの、本ユニットのGM2APへの導入が困難であり、目的のマンノース-6-リン酸修飾型GM2AP誘導体を得ることができなかった。申請者は、本課題の原因は上記で合成したマンノース-6-リン酸ユニットの構造にあると考察している。すなわち、上記で合成したマンノース-6-リン酸ユニットは、そのリン酸部位の水酸基が無保護であったため、本ユニットが導入されたGM2APのピークがHPLC上においてブロードし、目的の生成物を検出できなかったためであると考察している。そこで、現在、リン酸部位の水酸基を予め保護したマンノース-6-リン酸ユニットを合成し、再度、本ユニットのGM2AP への導入を検討している所である。