テトラヒドロイソキノリン系天然物の統一的全合成法の確立

本研究の目的は、テトラヒドロイソキノリン系天然物の統一的合成戦略の確立である。戦略の要として、当研究室で開発した、脱一酸化炭素を伴う分子間ラジカル付加反応を設定した。まず、合成標的分子として、キノカルシンを設定した。本化合物は、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン骨格（CD環部）を中心とする高度に縮環した５環性骨格を特徴とし、生物活性としてDNA合成阻害を作用機序とした抗腫瘍活性を有することが挙げられる。AD環の連結に続いてBC環形成を行う収束的合成戦略に則り、キノカルシンの４環性骨格を構築した。市販化合物である２－ブロモ－５－ヒドロキシベンズアルデヒドより、アセタール形成、アシルテルリド形成を含む６工程でラジカル供与体であるA環フラグメントを合成した。一方、L－ピログルタミン酸メチルよりVilsmeyerホルミル化を含む４工程でラジカル受容体であるD環フラグメントを合成した。両フラグメントを分子間ラジカル付加反応に付したところ、多数の官能基共存下、反応は化学選択的かつ円滑に進行し、AD環ユニットが得られた。続いて、アセタールを除去してケトンとした。これに対し、還元的アミノ化を行った結果、分子内ラクタム形成反応によるC環構築を伴って、ACD環ユニットが合成できた。続く、ラクタム部位の半還元、けい皮酸アルデヒドを用いたPictet－Spengler環化反応でB環を構築した。その結果、市販化合物から１５工程でキノカルシンのABCD環ユニットを合成することに成功した。以上の成果は、A環フラグメントの芳香環上の官能基を変化させることで多様な類縁体を統一的に合成することを可能とし、テトラヒドロイソキノリン系天然物の骨格を基盤とした新たな創薬展開へとつながると期待される。

本研究の目的は、テトラヒドロイソキノリン系天然物の統一的合成戦略の確立である。戦略の要として、当研究室で開発した、脱一酸化炭素を伴う分子間ラジカル付加反応を設定した。まず、合成標的分子として、キノカルシンを設定した。本化合物は、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン骨格（CD環部）を中心とする高度に縮環した５環性骨格を特徴とし、生物活性としてDNA合成阻害を作用機序とした抗腫瘍活性を有することが挙げられる。AD環の連結に続いてBC環形成を行う収束的合成戦略に則り、キノカルシンの４環性骨格を構築した。市販化合物である２－ブロモ－５－ヒドロキシベンズアルデヒドより、アセタール形成、アシルテルリド形成を含む６工程でラジカル供与体であるA環フラグメントを合成した。一方、L－ピログルタミン酸メチルよりVilsmeyerホルミル化を含む４工程でラジカル受容体であるD環フラグメントを合成した。両フラグメントを分子間ラジカル付加反応に付したところ、多数の官能基共存下、反応は化学選択的かつ円滑に進行し、AD環ユニットが得られた。続いて、アセタールを除去してケトンとした。これに対し、還元的アミノ化を行った結果、分子内ラクタム形成反応によるC環構築を伴って、ACD環ユニットが合成できた。続く、ラクタム部位の半還元、けい皮酸アルデヒドを用いたPictet－Spengler環化反応でB環を構築した。その結果、市販化合物から１５工程でキノカルシンのABCD環ユニットを合成することに成功した。以上の成果は、A環フラグメントの芳香環上の官能基を変化させることで多様な類縁体を統一的に合成することを可能とし、テトラヒドロイソキノリン系天然物の骨格を基盤とした新たな創薬展開へとつながると期待される。