薬物動態を支配する要因としての消化管分泌の寄与及び分子メカニズム解明に関する検討

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これまでの報告および自身の検討から、マウス消化管における薬物の分泌方向の輸送にトランスポーターが関与することが示唆された。そこで本研究では、各種薬物の体内動態を決定づける一要因としての消化管分泌の重要性を示すと共に、その分子機構の解析を行った。消化管上皮細胞の基底側膜に発現するトランスポーターであり、尿酸の体内から消化管腔への排出における関与が既知のGLUT9について、消化管分泌の関与が示唆される化合物群に対する寄与をin vitro実験系により検討した結果、消化管分泌にGLUT9が関与する可能性は低いことが示唆された。消化管上皮細胞に発現するトランスポーターであり、カチオン性化合物を基質として輸送することが示唆されているOCT1について、マウス消化管での各種薬物の分泌方向の輸送に対する関与を検討した。その結果、複数の化合物に対してOCT1が分泌方向の輸送に寄与することを示唆する結果を、OCT1阻害薬の共存による輸送阻害およびOct1,2遺伝子欠損マウスを用いた解析より得た。さらに、消化管上皮細胞の基底膜側に発現し、胆汁酸の再吸収に寄与することが知られていたトランスポーターであるOSTα/βについて、薬物の消化管分泌方向ではなく、吸収方向に寄与しうることが示唆される結果を得ていたため、Ostα遺伝子欠損マウスを用いた検討を行った。その結果、当初の予想とは逆に、基質薬物の吸収方向の輸送に対してin vivoレベルで寄与しうることが、in situ、in vivo試験によって明らかになった。この結果は、これまで解析があまりなされてこなかった消化管上皮細胞の基底膜側に発現するトランスポーターについて、薬物の消化管吸収に対する重要性を提唱するものであり、新たな研究領域の開拓にもつながるものと考えている。