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ＡＢＣＡ１の分解機構を創薬標的とする新規動脈硬化治療法の開発

针对ABCA1降解机制开发动脉硬化治疗新方法

基本信息

批准号：
16J09012
负责人：
勝部彬
金额：
$ 0.83万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

コレステロール(Ch)は生体膜を構成する、細胞の機能維持に必須の生体分子である。細胞は細胞内Chの枯渇を防ぐため、Chセンサーとして働くSCAP-SREBP2経路を有する。過去の報告から、本経路以外にも細胞内Ch量を感知し、LDLRの転写制御に働く機構の存在が推察されるが、その分子実体は明らかになっていない。申請者はHECT type E3 ubiquitin ligaseの一種であるITCHと、ABCA1をはじめとしたCh関連遺伝子の関係性について研究を進めている。その過程において、ITCHの発現抑制下において、SREBP2非依存的にLDLRの発現が誘導される可能性を見出した。本知見を活用し、申請者はSREBP2非依存的なLDLR発現制御機構の同定を目指した研究を実施した。in silico解析、in vitro解析を駆使し、当該機構の詳細を検証した結果、SCAP-SREBP2経路とは異なるLDLRの転写制御機構としてITCH-JUN経路の存在が示唆された。細胞内脂質量依存的にJUNはLDLRのエンハンサー領域に結合し、LDLRの発現量を調節していると考えられる。今後は本経路の生理学的意義を検証すべく、組織特異的JUN欠損マウスやLDLR遺伝子編集細胞を用いた解析を実施する予定である。

The cell membrane is composed of biological molecules necessary for cell function maintenance. The cell is in the middle of the cell, and the cell is in the middle of the cell. In the past, reports have been made on the detection of intracellular Ch levels outside the circuit, the existence of LDLR control mechanisms, and the detection of molecular mechanisms. The applicant is interested in HECT type E3 ubiquitin ligase and its relationship with ABCA1. The possibility of the occurrence of LDLR, which is independent of SREBP2, is shown. This knowledge is applied to the applicant's research on the identification of LDLR development control mechanisms independent of SREBP2 In silico analysis, in vitro analysis, when the detailed verification results of the mechanism, SCAP-SREBP2 circuit and LDLR write control mechanism, ITCH-JUN circuit existence is indicated. Lipid mass dependent on the JUN LDLR domain binding, LDLR production regulation In the future, the physiological significance of this pathway will be verified, and the tissue-specific JUN deficiency and LDLR gene compilation will be analyzed and implemented.