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癌の根治ヘ向けた超分子制癌剤による癌幹細胞のオートファジー様細胞死誘導法の開発

开发利用超分子抗癌药物诱导癌症干细胞自噬样细胞死亡的方法，以最终治愈癌症

基本信息

批准号：
16J09364
负责人：
西田慶
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アポトーシスに対する抵抗性の獲得は、癌の化学治療において治療効果の発現と密接に関与している。本研究では、メチル化β-シクロデキストリンを有する超分子ポリロタキサン (Me-PRX)を基盤分子として、アポトーシスとは作用機序の異なるオートファジー細胞死を作用機序とした超分子制癌剤の開発を実施した。メチル化β-シクロデキストリンは、コレステロールとの高い包接能に起因した細胞膜障害性を示す。本研究で設計したMe-PRXは弱酸性環境に対する分解性を賦与することにより、細胞内のリソソーム環境でメチル化β-シクロデキストリンを放出・作用させることに成功した。Me-PRXによって細胞内に放出されたメチル化β-シクロデキストリンは細胞小器官の膜コレステロールを包接し、特に小胞体ストレスを誘発するとともにオートファジーの誘導が認められた。さらに、濃度依存的なカスパーゼ非依存的細胞死の誘導が認められ、オートファジーの阻害により殺細胞性が抑制されたことから、Me-PRXによるオートファジー細胞死の誘導が示唆された。アポトーシス抵抗性細胞 (Bax-/-Bak-/-、zVAD)に対してMe-PRXを作用した結果、効果の抑制は認められず、正常細胞に対する作用と同等の殺細胞作用を示した。Me-PRXを制癌剤として用いる場合、①癌標的特異性の欠如、②細胞内内在化の効率が低いことが課題である。そこで、癌細胞に対するリガンドを結合したMe-PRXを新規に設計することで副作用を起こすことなく抗腫瘍性を示す制癌剤の合成を実施した。リガンド結合Me-PRXは癌細胞に対して優先的な細胞局在化を示すとともに、10分の1以下の濃度で同等の殺細胞性を示した。本結果より、Me-PRXを用いたオートファジー細胞死を作用機序とした制癌剤の確立に、大きな前進を遂げたと期待される。

アポトーシスに対するThe acquisition of resistance and the therapeutic effect of cancer chemotherapy are closely connected with each other. In this study, β-シクロデキストリンを has a supramolecular ポリロタキサン(Me-PRX) をBase molecule として, アポトーシスとは Mechanism sequence のdifferent なるThe mechanism of action of オートファジーcell death としたsupramolecular carcinogen つの开発を実时した. The β-シクロデキストリンは and the コレステロールとのhigh inclusion energy are shown to cause cell membrane damage. In this study, Me-PRX was designed to be decomposable in a weakly acidic environment, and to be used in cells.のリソソームEnvironment でメチル化β-シクロデキストリンをrelease・effectさせることにsuccessfulした. Me-PRX is released into the cells and released into the membrane of the small organ of the cell.ステロールを包Connect し、特に小码体ストレスをinducing発するとともにオートファジーのinducing められた.さらに, concentration-dependent なカスパーゼ-independent induction of cell death がcognition められ, オートファジーの hindrance によりCytocidal inhibition, Me-PRX, cell death induction, and cell death induction.アポトーシスresistant cells (Bax-/-Bak-/-, zVAD) The effect of Me-PRX is the result, the inhibition of the effect is not recognized, and the normal cell action is the same as the cytocidal effect. Me-PRX is a cancer-preventing agent that can be used in certain situations, ① lack of specificity for cancer targets, ② low efficiency of intracellular internalization, and other issues.そこで、Cancer cell に対するリガンドをCombined with したMe-PRXをNew regulationsにDesignすることで Side Effects を rise こすことなく Anti-tumor properties を Show す Cancer-preventing agent の Synthetic を実时した. It combines with Me-PRX to kill cancer cells and has a preferential localization of cells, and it has equivalent cytotoxicity at a concentration of 1 or less in 10 minutes. This result shows that the mechanism of action of Me-PRX's anti-cancer cell death function has been established, and the progress of Me-PRX has been greatly anticipated.