インシリコ技術を用いたシャーガス病治療薬の開発

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シャーガス病は寄生性の原虫である Trypanosoma cruzi (T. cruzi) によって引き起こされる感染症で、特に米国南部や中南米などの約 20 カ国で影響を及ぼす疾病であり、約 1500 万人が感染していると見積もられている。寄生原虫に対して、Nifurtimox と Benznidazole が既存の治療薬として知られているが、重大な副作用や慢性期に効果が薄いなどの欠点が報告されているため、新たな治療薬の開発が求められている。本申請の課題である「インシリコ技術を用いたシャーガス病治療薬の開発」では、コンピューターを用いたインシリコスクリーニングによる新たな治療薬の探索を行い、シャーガス病への貢献を目指す。平成28年度は、フラグメント分子軌道法 (FMO) 法を用いた標的タンパク質‐阻害剤間の相互作用解析、及び in silico、in vitro スクリーニングによる新規阻害剤の獲得を行った。具体的に述べると、標的タンパク質であるスペルミジン合成酵素 (SpdSyn) の各アミノ酸残基と、そのタンパク質の阻害剤間の相互作用エネルギーを定量的に解析し、相互作用を示した阻害剤の官能基を SpdSyn との結合に重要なファーマコフォアとして定義した。さらに、約480万の薬様化合物を SpdSyn に対してドッキングシミュレーション、及びモデリングしたファーマコフォアに対してスクリーニングを行い、新たな SpdSyn 阻害剤の候補化合物の探索を行った。また、スクリーニングにより得られた候補化合物を in vitro スクリーニングによって阻害活性の有無を確認し、その結果 50% 阻害濃度が決定された新規 SpdSyn 阻害剤を4化合物得ることに成功した。