インシリコ技術を用いたシャーガス病治療薬の開発

利用计算机技术开发恰加斯病治疗药物

• 批准号: 16J09419
• 负责人: 吉野 龍ノ介
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J09419/
• 关键词: in silico スクリーニング; in silico創薬; フラグメント分子軌道法; シャーガス病

シャーガス病は寄生性の原虫である Trypanosoma cruzi (T. cruzi) によって引き起こされる感染症で、特に米国南部や中南米などの約 20 カ国で影響を及ぼす疾病であり、約 1500 万人が感染していると見積もられている。寄生原虫に対して、Nifurtimox と Benznidazole が既存の治療薬として知られているが、重大な副作用や慢性期に効果が薄いなどの欠点が報告されているため、新たな治療薬の開発が求められている。本申請の課題である「インシリコ技術を用いたシャーガス病治療薬の開発」では、コンピューターを用いたインシリコスクリーニングによる新たな治療薬の探索を行い、シャーガス病への貢献を目指す。平成28年度は、フラグメント分子軌道法 (FMO) 法を用いた標的タンパク質‐阻害剤間の相互作用解析、及び in silico、in vitro スクリーニングによる新規阻害剤の獲得を行った。具体的に述べると、標的タンパク質であるスペルミジン合成酵素 (SpdSyn) の各アミノ酸残基と、そのタンパク質の阻害剤間の相互作用エネルギーを定量的に解析し、相互作用を示した阻害剤の官能基を SpdSyn との結合に重要なファーマコフォアとして定義した。さらに、約480万の薬様化合物を SpdSyn に対してドッキングシミュレーション、及びモデリングしたファーマコフォアに対してスクリーニングを行い、新たな SpdSyn 阻害剤の候補化合物の探索を行った。また、スクリーニングにより得られた候補化合物を in vitro スクリーニングによって阻害活性の有無を確認し、その結果 50% 阻害濃度が決定された新規 SpdSyn 阻害剤を4化合物得ることに成功した。

シ ャ ー ガ ス parasitic disease は の parasite で あ る Trypanosoma cruzi (t. cruzi) に よ っ て lead き up こ さ れ る adapting just-in-time inventory で, southern countries や zhongnan に m m な ど の about 20 カ で affect を and ぼ で す disease あ り, about 1500 Ten thousand people が infected て ると ると ると see accumulation られて る る る. Parasitic protozoa に し seaborne て, Nifurtimox と Benznidazole が existing の treatment 薬 と し て know ら れ て い る が, major な side-effects や chronic に unseen fruit が thin い な ど の points less が report さ れ て い る た め, new た な treatment 薬 の open 発 が o め ら れ て い る. This application の subject で あ る "イ ン シ リ を コ technology with い た シ ャ ー ガ ス disease treatment 薬 の 発" で は, コ ン ピ ュ ー タ ー を with い た イ ン シ リ コ ス ク リ ー ニ ン グ に よ る new た な treatment 薬 の explore を い, シ ャ ー ガ ス disease へ の contribution を refers す. 28 annual は, pp.47-53 フ ラ グ メ ン ト molecular orbital method (FMO) method を with い た mark タ ン パ ク qualitative ‐ resistance against tonic の parsing, and interaction between び in silico, in vitro ス ク リ ー ニ ン グ に よ る new rules resistance against tonic の を row っ た. Specific に above べ る と, mark タ ン パ ク qualitative で あ る ス ペ ル ミ ジ ン synthetase (SpdSyn) の each ア ミ ノ acid residues と, そ の タ ン パ ク qualitative の の interaction between resistance to harm one エ ネ ル ギ ー を quantitative analytical し に and interaction を し た resistance against tonic の functionality を SpdSyn Youdaoplaceholder0 と is combined with に to define the important なファ コフォアと コフォアと て て definition of た た. さ ら に, about 4.8 million の 薬 others compound を SpdSyn に し seaborne て ド ッ キ ン グ シ ミ ュ レ ー シ ョ ン and び モ デ リ ン グ し た フ ァ ー マ コ フ ォ ア に し seaborne て ス ク リ ー ニ ン グ を い, new た な SpdSyn resistance against tonic の alternate compound の exploration line を っ た. ま た, ス ク リ ー ニ ン グ に よ り have ら れ を た alternate compounds in vitro ス ク リ ー ニ ン グ に よ っ て resistance against active の を confirm し, そ の results 50% resistance against concentration が decided さ れ た new rules SpdSyn hindered harm tonic を 4 compounds る こ と に successful し た.

项目成果

Drug repositioning for Chagas disease by docking simulation and in vitro assay

通过对接模拟和体外测定对恰加斯病进行药物重新定位

• 发表时间: 2016
• 作者: Ryunosuke Yoshino;Nobuaki Yasuo;Hiromasa Kuroda;Masakazu Sekijima
• 通讯作者: Masakazu Sekijima