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ドライバーがん遺伝子による代謝ストレス適応の制御メカニズムの解明と治療への応用

阐明驱动癌基因代谢应激适应的控制机制及其在治疗中的应用

基本信息

批准号：
16J10435
负责人：
永澤生久子
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Meiji Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J10435/
关键词：
BRAF Vemurafenib ISR GCN2 ATF4

项目摘要

本研究では、活性型がん遺伝子BRAFによるIntegrated Stress Response (ISR) 制御機構を明らかにすることで、代謝ストレス適応応答を標的とした新しいがん治療戦略の分子基盤を築くことを目指した。ISRは多様なストレスに対し活性化し、転写因子ATF4がストレス適応に働く分子の転写を促進する。我々は、BRAF阻害剤であるvemurafenibがアミノ酸飢餓を感知するGCN2を介してISRを活性化させることを見出した。さらに、ATF4のノックダウンはvemurafenibの細胞増殖阻害効果を増強したことから、ISRの活性化はvemurafenibの作用に対して細胞防御に働くことが示された。一方で、vemurafenibを24時間処理するとATF4発現はかえって抑制され、BRAFをノックダウンした場合も同様にATF4発現が抑制された。このことから、vemurafenibはATF4発現に対し、処理時間によって二相性の作用を有することが示唆された。次に、キナーゼ阻害剤ライブラリー用いてvemurafenibによるATF4発現誘導を抑制する阻害剤のスクリーニングを行った。その結果、他のストレッサー処理によるATF4発現には影響を与えず、vemurafenib処理によるATF4発現誘導のみを選択的に阻害する阻害剤Aを見出した。遺伝子発現解析より、阻害剤Aはvemurafenibで誘導される細胞内のアミノ酸代謝の恒常性を維持するための応答を抑制することが示唆された。それに加えて、vemurafenibと阻害剤Aの共処理は、それぞれの単独処理に比べて相乗的にアポトーシスを誘導することで、強い細胞増殖阻害効果を示した。以上の結果より、vemurafenibと阻害剤Aの併用療法はストレス適応応答の抑制によって合成致死に導く新しいがん治療法として期待できる。

This study is aimed at establishing the molecular basis for therapeutic strategies for the treatment of brain diseases by identifying and identifying the mechanisms for the regulation of brain diseases and metabolic disorders. ISR is a multi-factor activation factor, ATF4, which promotes the activation of molecules. I want you to know that the BRAF inhibitor has been activated by GCN2. In addition, ATF4 can enhance the inhibition effect of vemurafenib on cell proliferation, and the activation of ISR can enhance the inhibition effect of vemurafenib on cell defense. One side, vemurafenib 24 time processing, ATF4 occurrence is suppressed, BRAF occurrence is suppressed in the same case. The two phases of ATF4 occurrence and processing time are shown below. The second step is to prevent the occurrence of ATF4 and prevent the occurrence of ATF4. As A result, ATF4 appears in the treatment of other substances, and ATF4 appears in the treatment of Vemurafenib, and ATF4 appears in the treatment of other substances. Vemurafenib induces and maintains the homeostasis of intracellular acid metabolism. In addition, vemurafenib and inhibitor A co-treatment, and in addition, vemurafenib and inhibitor A co-treatment, and inhibitor A co-treatment. These results suggest that the combination therapy of vemurafenib and inhibitor A may inhibit the synthesis of lethal drugs.