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人工進化工学を用いたアミロイドβ加水分解触媒の開発

利用人工进化工程开发β淀粉样蛋白水解催化剂

基本信息

批准号：
17J10365
负责人：
望月和人
金额：
$ 1.79万
依托单位：
The University of Electro-Communications
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J10365/
关键词：
アミロイドβ 人工進化 T7ファージ触媒

项目摘要

現在、アルツハイマー病の原因としてアミロイドβの凝集・沈着が挙げられている（アミロイドβ仮説）が、根本的治療薬は無い。そこでアルツハイマー病を治療すべく、アミロイドβを切断する分子の開発が盛んに行われている。しかし、アミロイドβのみを特異的に切断する事は困難であり、今日まで抜本的な解決に至っていない。本研究では、アミロイドβ中のアミド結合を特異的に加水分解する触媒の開発を目的として、金属イオンと配位子から構成される触媒コアを人工進化させる手法をとる。ここで人工進化とは標的に対してアフィニティーセレクションを行い、あたかも自然淘汰であるかのように人工分子を最適化する技術を指すものとする。具体的な流れを以下に示す。①触媒コアライブラリーを合成し、蛋白質分解能を持つ触媒コアをスクリーニングする ②得られた触媒コアをT7ファージ上の人工抗体ライブラリーに修飾し、アミロイドβに対してアフィニティーセレクションを行う（人工進化） ③人工進化後の触媒を提示したT７ファージのDNA配列をシーケンス解析し、目的の触媒の同定、合成、物性評価を行う。前年度は鈴木・宮浦クロスカップリング反応を利用した2,2´ビピリジン骨格触媒コアライブラリーの合成および既存の触媒コアを用いたモデル実験が難航したため、当該年度は当研究室で見出された触媒コアを用いたモデル実験を行った。具体的には、先行研究で得られたペプチドを用いることで標的蛋白質の部位特異的な加水分解を試みた。その結果、目的とする触媒を獲得することは出来なかった。

Now, the cause of the disease is the agglomeration and calmness of the diseaseがげられている（アミロイドβ仮说）が、The fundamental treatment is 薬は无い.そこでアルツハイマー Disease を Treatment すべく, アミロイドβを Cut off するmolecules の开発が生んに行われている.しかし, アミロイドβのみをSpecial に Cut off the problem は Difficulty であり, Today's まで抜本なsolved to っていない. The purpose of this study is to combine the specific hydrolyzed catalysts in Aminta βとして, metal イオンとcoordinate から constitute されるcatalyst コアをartificial evolution させるtechnique をとる.ここでArtificial Evolutionとは Standard に対してアフィニティーセレクションを行い、あたかもNatural elimination であるかのようにArtificial molecules をOptimization するTechnology すものとする. The specific flow patterns are shown below. ①Catalyst catalyst synthesis, protein decomposition ability, catalyst catalyst ②The artificial antibody modified by the られたcatalyst コアをT7 ファージライブラリーに, アミロイドβに対してアフィニティーセレクションを行う (artificial evolution) ③After artificial evolution, the catalyst prompts the DNA alignment analysis, the target catalyst identification, synthesis, and physical property evaluation. The previous year's Suzuki and Miyaura クロスカップリングanti-応をutilizationした2,2´ビピリジンbone-grid catalyst コアライブラリーの综合および existingのcatalyst コアを Used いたモデル実験がIt’s difficult to fly したため、When it’s the year When the laboratory saw the use of されたcatalyst コアを and いたモデル実験を行った. To be specific, we have conducted preliminary research on the use of られたペプチドを using いることで-labeled protein, which is hydrolyzed with specific components.そのResult, purpose とするcatalystをget することは出なかった.