生殖生理機能調節におけるＮＫ３受容体抑制機構の分子基盤の解明

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ニューロキニン-3（NK3）受容体は、卵胞発育に関与するゴナドトロピン放出ホルモンの分泌を調節するGPCRであり、その拮抗剤は多嚢胞性卵巣症候群や前立腺がんをはじめとする性ホルモン分泌異常に起因する疾患に対する治療薬としての応用が期待されている。昨年度に引き続き、更年期障害の症状の一つであるホットフラッシュの治療に向けた臨床研究が行われているNK3受容体拮抗剤fezolinetantについて、体内の酵素や自然環境条件により不活性型へと変化する環境調和型誘導体の設計と合成に取り組んだ。昨年度までに確立した金触媒を用いた連続環化反応による効率的な構築法を利用して、オキサジアゾロピペラジン骨格を有するfezolinetant誘導体を設計・合成したものの、期待に反してNK3受容体拮抗活性を示さなかった。一方、この骨格がp38MAPキナーゼ阻害剤のスキャフォールドとして利用可能であることを明らかにした。また、fezolinetant誘導体中のトリアゾール骨格をさまざまな複素環に変換するスキャフォールドホッピングを試みた。加水分解や光反応による分解が期待される含窒素複素環に変換した誘導体についてNK3受容体アンタゴニスト活性を評価したところ、いずれも中程度の生物活性を示した。このうち、イソキサゾロ[3,4-c]ピペリジン誘導体は太陽光を模倣した光照射により速やかに分解する性質を有しており、自然環境中における分解により活性成分が消失するNK3受容体拮抗剤であることが示唆された。