生殖生理機能調節におけるＮＫ３受容体抑制機構の分子基盤の解明

阐明NK3受体抑制调节生殖生理功能机制的分子基础

• 批准号: 17J10582
• 负责人: 山本 昂輝
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J10582/
• 关键词: NK3受容体; fezolinetant; スキャフォールドホッピング; 光分解; NK3受容体拮抗剤; 金触媒反応

ニューロキニン-3（NK3）受容体は、卵胞発育に関与するゴナドトロピン放出ホルモンの分泌を調節するGPCRであり、その拮抗剤は多嚢胞性卵巣症候群や前立腺がんをはじめとする性ホルモン分泌異常に起因する疾患に対する治療薬としての応用が期待されている。昨年度に引き続き、更年期障害の症状の一つであるホットフラッシュの治療に向けた臨床研究が行われているNK3受容体拮抗剤fezolinetantについて、体内の酵素や自然環境条件により不活性型へと変化する環境調和型誘導体の設計と合成に取り組んだ。昨年度までに確立した金触媒を用いた連続環化反応による効率的な構築法を利用して、オキサジアゾロピペラジン骨格を有するfezolinetant誘導体を設計・合成したものの、期待に反してNK3受容体拮抗活性を示さなかった。一方、この骨格がp38MAPキナーゼ阻害剤のスキャフォールドとして利用可能であることを明らかにした。また、fezolinetant誘導体中のトリアゾール骨格をさまざまな複素環に変換するスキャフォールドホッピングを試みた。加水分解や光反応による分解が期待される含窒素複素環に変換した誘導体についてNK3受容体アンタゴニスト活性を評価したところ、いずれも中程度の生物活性を示した。このうち、イソキサゾロ[3,4-c]ピペリジン誘導体は太陽光を模倣した光照射により速やかに分解する性質を有しており、自然環境中における分解により活性成分が消失するNK3受容体拮抗剤であることが示唆された。

NK3 receptor is involved in oocyte development, regulation of secretion of NK3 receptor, and its antagonists are expected to treat diseases caused by polycystic oocyte syndrome and abnormal secretion of NK3. In the past year, the symptoms of menopausal disorders have been studied. Clinical research has been carried out on the design and synthesis of NK3 receptor antagonist fezolinet, enzymes in vivo and natural environmental conditions. In the past year, we have established a method for the construction of gold catalyst with high efficiency, and designed and synthesized a fezolinet-induced enzyme with high efficiency. A party, a group of people, a group of people The first step is to change the structure of the Fezolite. Hydrolysis, photodegradation and degradation are expected to be the results of changes in the elicitor and NK3 receptor activity. The NK3 receptor antagonist has the property of decomposing rapidly in response to sunlight irradiation and disappears in the natural environment.

项目成果

NK3受容体に対する繁殖調整剤の創製研究

NK3受体生殖调节因子的构建研究

• 发表时间: 2019
• 作者: 山本昂輝;井貫晋輔;大野浩章;大石真也
• 通讯作者: 大石真也

金触媒による分子内連続環化反応を用いたトリアゾロピペラジン誘導体の合成研究

金催化连续分子内环化反应合成三唑哌嗪衍生物的研究

• 发表时间: 2017
• 作者: 山本昂輝;大野浩章;大石真也
• 通讯作者: 大石真也

SB223412, a neurokinin-3 receptor-selective antagonist, suppresses testosterone secretion in male guinea pigs

SB223412 是一种神经激肽 3 受体选择性拮抗剂，可抑制雄性豚鼠的睾酮分泌

• DOI: 10.1016/j.theriogenology.2017.07.053
• 发表时间: 2017
• 期刊: Theriogenology
• 影响因子: 2.8
• 作者: Nakamura Sho;Ito Yoshiko;Yamamoto Koki;Takahashi Chudai;Dai Mingdao;Tanahashi Miyu;Uenoyama Yoshihisa;Tsukamura Hiroko;Oishi Shinya;Maeda Kei-ichiro;Matsuda Fuko
• 通讯作者: Matsuda Fuko