GIRK2部位特異的欠損マウスの表現型解析とチペピジン創薬への展開

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本研究では、これまでに作製したドパミントランスポーター発現細胞におけるGIRK2欠損マウス（GIRK2DATKOマウス）について、電気生理学的、神経科学的に解析を行った。腹側被蓋野ドパミンニューロンではGIRKチャネルがドパミンD2受容体やGABAB受容体と共役していることが知られているため、腹側被蓋野急性単離ドパミンニューロンに対し、ドパミンとGABAB受容体アゴニストであるバクロフェンを投与した際の膜電流を観察したところ、GIRK2DATKOマウスにおいて対照群と比較し顕著に内向き電流が減少した。次に、神経科学的解析においては、ELISA法によりGIRK2DATKOマウスと対照群との間に、ドパミンニューロンの投射先である各脳領域（前頭皮質、側坐核 core、側坐核 shell、線条体）でのドパミンレベルの変動がなかったことを確認した。本分野ではこれまでに、このGIRK2DATKOマウスのうつ様行動が減少することを、うつ様行動の一般的な評価系である強制水泳試験法で見出しており、上記結果と併せて考えるとドパミンニューロンにおけるGIRKチャネルがうつ様行動に重要な役割を果たすことが示唆された。さらに、本分野ではこれまでにGIRKチャネル活性化電流抑制作用をもつチペピジンなどの薬物が抗うつ様作用をもつことを報告しており、これらの薬物がGIRKチャネルを介し作用を発揮している可能性をさらに支持する知見を得た。