The relevance of the oncoprotein HIF-1 for targeted therapy of hepatocellular carcinoma

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Der Transkriptionsfaktor HIF-1a ist ein zentraler Vermittler Hypoxie-abhängiger Adaptationsprozesse, wobei HIF-1a-regulierte Gene fundamentale Prozesse wie Angiogenese und Glykolyse kontrollieren. Darüber hinaus weisen aktuelle Studien HIF-1a eine wesentliche Bedeutung für die maligne Progression solider Tumore zu. Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist durch eine prognostisch relevante überexpression von HIF-1a-Zielgenen und Aktivierung HIF-1a-regulierter Prozesse charakterisiert, wodurch eine tumorbiolog ische Bedeutung von HIF-1a in dieser Tumorentität nahegelegt wird. Im geplanten Forschungsvorhaben soll daher die kausale Bedeutung von HIF-1a für die Pathogenese des HCC untersucht werden. Hierzu ist vorgesehen, das Wachstumsverhalten muriner HCC-Modelle in Mäusen mit Hepatozyten-spezifischem HIF-1a-knock out Genotyp sowie entsprechenden Wildtyp-Kontrollen zu charakterisieren sowie die Bedeutung des Faktors für Proliferation, Apoptose, Migration, Invasion und Endothelzellinteraktion von Hepatozyten und He patomzelllinien in vitro zu charakterisieren. Darüber hinaus soll durch den Einsatz synthetischer HIF-1a-Inhibitoren in vivo und in vitro überprüft werden, in welchem Umfang die funktionelle Inhibition von HIF-1a als innovatives Verfahren für die Therapie des hepatozellulären Karzinoms geeignet ist.