レム睡眠のＯＮ／ＯＦＦを司る新規な細胞群に基づくレム睡眠のメカニズムと意義の解明

ネコを用いた大規模な破壊実験や薬理実験から、脳幹領域が睡眠覚醒に重要な役割を果たすことが示されているものの、その実行を担うニューロンの具体的なサブタイプやメカニズムについては現在でもよく分かっていない。本研究では、脳幹領域の中でも特徴的な発現パターンを示すNeurotensin遺伝子に着目し、それらを発現するニューロン群が睡眠覚醒へ果たす役割を検討した。そのために、ニューロンの活動を直接操作し、睡眠覚醒への影響を直接観察することで、ニューロン集団が睡眠覚醒制御に果たす役割を探索した。具体的には、Neurotensin-Creノックインマウスを導入し、さらに脳幹部位にCre酵素依存的にhM3Dq受容体を発現させるアデノ随伴ウイルスベクターを微量注入した。hM3Dq受容体は、マウスの内在性のリガンドには反応せず、人工リガンドCNO(clozapine-N-oxide)により一過性の神経発火を促す人工受容体である。このような手法を用いて、Neurotensin陽性ニューロンを活性化させたところ、ノンレム睡眠が誘導された。続いてこれらのニューロンの投射先を調べた。興味深いことに、投射元に発現するNeurotensin遺伝子がその投射先にも選択的に強く発現していた。投射先のNeurotensin陽性ニューロンを上述の化学遺伝学を用いて活性化したところ、投射元を活性化した時と同様に、ノンレム睡眠が誘導された。また、ニューロテンシンペプチドの脳室内投与により、ノンレム睡眠様状態が惹起された一方で、Neurotensinノックアウトマウスではレム睡眠量が増加していた。以上の結果を踏まえると、脳幹内に散在するNeurotensin陽性ニューロン群がノンレム睡眠を制御する広範な神経回路を構築し、その神経ペプチドであるニューロテンシンを通じて睡眠を制御している可能性が新たに示唆された（柏木ら、2020）。

ネコを用いた大規模な破壊実験や薬理実験から、脳幹領域が睡眠覚醒に重要な役割を果たすことが示されているものの、その実行を担うニューロンの具体的なサブタイプやメカニズムについては現在でもよく分かっていない。本研究では、脳幹領域の中でも特徴的な発現パターンを示すNeurotensin遺伝子に着目し、それらを発現するニューロン群が睡眠覚醒へ果たす役割を検討した。そのために、ニューロンの活動を直接操作し、睡眠覚醒への影響を直接観察することで、ニューロン集団が睡眠覚醒制御に果たす役割を探索した。具体的には、Neurotensin-Creノックインマウスを導入し、さらに脳幹部位にCre酵素依存的にhM3Dq受容体を発現させるアデノ随伴ウイルスベクターを微量注入した。hM3Dq受容体は、マウスの内在性のリガンドには反応せず、人工リガンドCNO(clozapine-N-oxide)により一過性の神経発火を促す人工受容体である。このような手法を用いて、Neurotensin陽性ニューロンを活性化させたところ、ノンレム睡眠が誘導された。続いてこれらのニューロンの投射先を調べた。興味深いことに、投射元に発現するNeurotensin遺伝子がその投射先にも選択的に強く発現していた。投射先のNeurotensin陽性ニューロンを上述の化学遺伝学を用いて活性化したところ、投射元を活性化した時と同様に、ノンレム睡眠が誘導された。また、ニューロテンシンペプチドの脳室内投与により、ノンレム睡眠様状態が惹起された一方で、Neurotensinノックアウトマウスではレム睡眠量が増加していた。以上の結果を踏まえると、脳幹内に散在するNeurotensin陽性ニューロン群がノンレム睡眠を制御する広範な神経回路を構築し、その神経ペプチドであるニューロテンシンを通じて睡眠を制御している可能性が新たに示唆された（柏木ら、2020）。