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代替炭素源に基づいたグリオーマ幹細胞の分類及び代謝柔軟性を規定する分子の同定

基于替代碳源的神经胶质瘤干细胞分类和定义代谢灵活性的分子的鉴定

基本信息

批准号：
17J02715
负责人：
南徳明
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Keio University (2018)Kobe University (2017)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでの研究結果からグリオーマ幹細胞が乳酸をグルコースの代替炭素源として利用できることがわかっていたが、乳酸がどのような代謝経路でレスキュー効果を付与するのか、というメカニズムはわかっていなかった。過去の文献においては、乳酸はピルビン酸に変換された後TCA回路に入ってバイオマスとして利用され、電子伝達系経由でATP合成に利用されるという報告されている。しかしながら、酸素消費量やATP産生について詳細に解析した結果、少なくとも慢性期において、乳酸は酸化的リン酸化によりATP合成に利用されているというよりは、糖新生経路経由でペントースリン酸経路の酸化的経路の上流反応により産生されるNADPHの合成に利用されている、ということを示唆する知見が得られた。さらにグルタチオンの濃度を測定したところ、乳酸投与群においてはコントロール群よりも有意にグルタチオンが上昇していることがわかった。H2O2を投与して死細胞比率を比較しても、乳酸投与群ではコントロール群よりも死細胞比率が低いことが示された。これらの結果から、グリオーマ幹細胞がグルコース飢餓環境下において乳酸を糖新生経路経由でNADPH産生に利用し、さらにグルタチオン合成を促進することで酸化ストレス抵抗性を獲得している可能性が示唆された。申請者はこのNADPHが脂質合成に利用されているのではないかと考えており、今後はメタボローム解析を追加して仮説の検証を行う。グルコース飢餓環境をin vivoで再現する目的で、マウス脳腫瘍移植モデルを用いてケトン食による治療実験を試みた。しかしながらケトン食治療群のマウスの血中グルコース濃度はコントロール群と有意差はなく、in vivoでの再現は困難と考えられたため、代替方策としてex-vivoでの追加実験を予定している。今後も研究を継続し、脂質合成の結果と合わせ報告する予定である。

これまでのResearch resultsからグリオーマStem cellsがlactic acidをグルコースのReplacement carbon sourceとしてUtilizationできることがわかっていたが、lactic acid がどのようなmetabolism 経路でレスキューeffectをpay With するのか、というメカニズムはわかっていなかった. Past literature, lactic acid, lactic acid, lactic acid, lactic acid, lactic acid, and TCA circuit after replacing it with The スとして utilizes され, and the electronic system is synthesized by でATP, and the されるという reports されている.しかしながら、Acid consumption やATP production についてDetailed analysis したResults、Little なくともChronic phase において, lactic acid は acidification リン acidification によりATP synthesis にutilization されているというよりは, sugar regenerated 経路経 is produced by でペントースリン sour 経路のacidified 経路の Upper flow reflux によりThe synthesis of されるNADPH is made of されている, and the ということをshows the うする知见がgetsられた.さらにグルタチオンのconcentration measurement したところ, lactic acid administration group においてはコにグルタチオンがRISING していることがわかった. The ratio of dead cells after H2O2 administration was low, and the ratio of dead cells after administration of lactic acid was low.これらのRESULTS から、グリオーマStem cells がグルコースUnder a starvation environment においてlactic acid をsugar regeneration 経路経 is produced by でNADPHに Utilize the し, さらにグルタチオンをpromote することでacidification ストレス resistanceをobtain the possibility of しているがshows the された. The applicant's application for NADPH and lipid synthesis is as follows: Kao ており、From now on はメタボロームanalysisをAdditionalして仮说の検证を行う.グルコースHungry environmentをin vivoでReproductionするpurposeで、マウス脳Tumor transplantationモデルを Useいてケトン食によるtreatment実験をtrialみた.しかしながらケトンfood treatment group のマウスの血中グルコースconcentration はコントロール群とmeaningful difference はなく, in Vivo's reproduction is difficult and difficult, and the alternative strategy is ex-vivo's additional supplementary plan. It is planned to report the results of future research and lipid synthesis.