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抗癌剤誘発末梢神経障害の発現メカニズム解明と支持療法への展開

抗癌药物引起的周围神经病变表达机制的阐明及支持疗法的开发

基本信息

批准号：
17J02826
负责人：
藤田隼輔
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J02826/
关键词：
オキサリプラチン末梢神経障害薬物トランスポーター

项目摘要

オキサリプラチン（L-OHP）の特徴的な副作用である末梢神経障害は、患者のQOL低下、有効な治療の変更・中止につながるため臨床上大きな問題となっている。感覚神経の伝達を担う脊髄後根神経節（DRG）にL-OHPが蓄積することで神経毒性を示すこと、細胞内輸送にトランスポーターが関与することが報告されているが、L-OHP蓄積や毒性発現への寄与は明らかになっていない。本研究では、L-OHPによる神経毒性とトランスポーターの関連を明らかにすることを目的に実験を行った。プラチナ輸送との関連が報告されている薬物トランスポーターの内、ラットDRG細胞においてmRNAの発現が確認された12種を解析対象とした。各トランスポーターをヒト胎児腎由来細胞(HEK293細胞)に一過性に過剰発現させ、L-OHP曝露による細胞内Pt蓄積量を誘導結合プラズマ質量分析(ICP-MS)を用いて測定した。その中で蓄積量に変化が見られたトランスポーターについて安定発現株を作成し、L-OHP曝露後の細胞生存率をWST-8法で測定した。また、安定発現株における細胞内Pt蓄積量の時間推移、および濃度依存性をICP-MSを用いて明らかにした。ラットを用いた検討ではDRGにおける各トランスポーターをノックダウンした後、オキサリプラチンを静脈内投与し、末梢神経障害の発現を評価した。解析の結果、Mate1, Octn1, Octn2などの薬物トランスポーター過剰発現細胞において有意なPt蓄積量の増加、L-OHP曝露による細胞生存率の低下を認めた。DRGにおけるMate1のノックダウンによって末梢神経障害の重症度に差がみられた。また、DRG内Pt蓄積量を測定したところsiRNA投与群において組織内Pt量の増加が確認された。以上より、オキサリプラチン誘発末梢神経障害におけるMate1の寄与が明らかとなった。

The characteristic side effects of L-OHP include peripheral neurologic impairment, low QOL in patients, treatment changes, discontinuation, clinical problems, etc. L-OHP accumulation, neurotoxicity, intracellular transport, neurotoxicity and neurotoxicity in DRG are reported. The purpose of this study is to clarify the relationship between L-OHP and neurotoxicity. The expression of mRNA in DRG cells was identified by the analysis of 12 target genes. The transient transient accumulation of Pt in fetal kidney derived cells (HEK293 cells) was induced by L-OHP exposure and determined by ICP-MS. The cell survival rate after exposure to L-OHP was determined by WST-8 method. Time lapse, concentration dependence of Pt accumulation in cells during stable growth and development In the case of DRG, the occurrence of peripheral nerve damage was evaluated after intravenous administration of DRG. The results of the analysis, Mate1, Octn1, Octn2, showed that there was an intentional increase in Pt accumulation in cells and a decrease in cell survival due to L-OHP exposure. DRG, Mate1, and the severity of peripheral neurologic impairment. Determination of Pt accumulation in DRG confirmed the increase of Pt accumulation in DRG tissues after siRNA administration. The above is the first time that a person has been exposed to mental disorders.