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疾患特異的ｉＰＳ細胞より作出したヒト脳スフェロイドを用いた神経発達障害の病理解析

使用由疾病特异性 iPS 细胞创建的人脑球体对神经发育障碍进行病理学分析

基本信息

批准号：
17J04183
负责人：
小高陽樹
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Kumamoto University (2018)Waseda University (2017)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでの研究成果から、シアリドーシス疾患iPS細胞由来神経細胞では、プレシナプスの開口放出障害が生じることが示されている。この障害の分子的機序を解析するため、神経細胞から単離したシナプス画分（シナプトソーム）のプロテオーム解析を実施し、健常群と疾患群で発現が変動しているタンパク質を同定した。興味深いことに、疾患群で発現が減少していたタンパク質群には、シナプス小胞の輸送に関連するタンパク質が多く含まれていた。このことは、疾患群においてシナプス小胞の開口放出障害が生じていることとよく一致している。また、グルコースからのATP産生に必要な酵素群の発現が、疾患群において減少していることを見出した。このことは、シナプスにおけるATP産生が減弱している可能性を示唆している。今後、シナプスのATP代謝とプレシナプス機能障害との関連をさらに解析したい。シアリドーシスは、NEU1遺伝子の変異によりその酵素活性が減少することで生じる疾患である。そこで、正常型のNEU1を遺伝子導入することで、疾患細胞における表現型異常が改善するか、検証を行った。NEU1の遺伝子導入は、疾患細胞におけるNEU1酵素活性を健常者レベルと同程度まで回復させた。また、疾患細胞におけるNEU1酵素の分解基質（シアリル糖鎖）とリソソームマーカー分子の過発現を低下させた。さらに、疾患神経細胞のシナプス機能障害を改善した。以上の結果から、これまでの研究により示された疾患神経系細胞の表現型異常は、NEU1酵素の活性低下により生じることが確かめられた。

The results of this research show that iPS cells are derived from neurons, and that the opening of iPS cells is blocked. The molecular sequence analysis of these disorders, the molecular sequence analysis of neurocytes, the molecular sequence analysis of healthy groups and disease groups, and the molecular sequence analysis of these disorders are all consistent. The occurrence of disease groups is decreasing due to the deep interest in disease groups, and the transport of disease groups is related to the presence of disease groups. The opening of the cell is blocked by the formation of a disease group. The expression of enzymes necessary for ATP production and the reduction of enzymes in disease groups were observed. The possibility of ATP production decreasing is also discussed. In the future, the relationship between ATP metabolism and dysfunction of ATP metabolism will be analyzed. The enzyme activity of NEU-1 gene is decreased due to the change of gene expression. The normal NEU1 gene is introduced, the abnormal phenotype is improved, and the syndrome is detected. The expression of NEU1 gene was detected in the infected cells, and the activity of NEU1 enzyme was detected in the healthy cells. NEU1 enzyme breaks down substrates and molecules in diseased cells. In addition, the functional impairment of the diseased nerve cells was improved. These results indicate that the phenotype of the diseased neurocytes is abnormal and the activity of NEU1 enzyme is low.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

SIALIDOSIS NEURONS FROM PATIENT-DERIVED INDUCED PLURIPOTENT STEM CELL EXHIBIT SYNAPTIC DYSFUNCTION

来自患者诱导多能干细胞的唾液酸分泌神经元表现出突触功能障碍

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Haruki Odaka;Tadahiro Numakawa;Minami Soga;Jun Kido;Ryutaro Kajihara;Toshika Okumiya;Hirokazu Furuya;Takafumi Inoue;Takumi Era
通讯作者：
Takumi Era

Basic fibroblast growth factor increased glucocorticoid receptors in cortical neurons through MAP kinase pathway

碱性成纤维细胞生长因子通过 MAP 激酶途径增加皮质神经元中的糖皮质激素受体

DOI：
10.1016/j.neuint.2018.06.009
发表时间：
2018
期刊：
Neurochemistry International
影响因子：
4.2
作者：
Numakawa Tadahiro;Odaka Haruki;Adachi Naoki;Chiba Shuichi;Ooshima Yoshiko;Matsuno Hitomi;Nakajima Shingo;Yoshimura Aya;Fumimoto Kazuhiro;Hirai Yohei;Kunugi Hiroshi
通讯作者：
Kunugi Hiroshi

ISSCR 2018 - The International Society of Stem Cell Research Annual Meeting

ISSCR 2018 - 国际干细胞研究学会年会