A Therapeutic Approach For Amyotrophic Lateral Sclerosis Using By Novel Nrf2 Activator

筋萎縮性側索硬化症 (ALS)は運動ニューロンが選択的に傷害される神経変性疾患であり、現在のところ有効な治療法は確立されていない。これまで神経変性を引き起こす原因の一つとして酸化ストレスが関わっていることがわかっており、この酸化ストレスに対抗することのできる転写因子Nrf2の活性化がALSの治療ターゲットとなることが示唆されている。 本研究は、当研究室がこれまで同定した新規Nrf2活性化低分子化合物を用いて神経変性疾患の病態機序の解明および治療法開発を目指すことを目的とした。我々は前年度までの研究により、in vitroにて新規低分子化合物が低酸素による細胞死を抑制すること、またALSモデルマウス (SOD1G93A Tgマウス)への新規低分子化合物の投与により有意な寿命の延長、運動ニューロンの脱落およびグリア細胞の活性化を抑制することを明らかとしている。そこで本年度では、さらなるこの新規低分子化合物の神経保護効果の検証のため、ローターロッドによる運動機能の評価を行った。コントロール投与群ではALSモデルマウスは進行性の運動機能低下が観察される一方、新規低分子化合物を投与した群では、その運動機能の低下が抑制されることを明らかにした。これらの結果より、この新規低分子化合物がALSの症状改善効果を持つ神経保護剤であることが示唆された。さらに我々は数種類の低酸素関連遺伝子がALSモデルマウスにおいて変動すること、新規低分子化合物においてその変動が抑制する所見も得ており、ALSの低酸素の関与を示唆する所見を得ている。今後としては、既に取得しているin vitroでの化合物添加によるトランスクリプトーム解析および本研究で得られた知見を用いて、新規低分子化合物の詳細なターゲット探索およびALSの病態機序の解明を行っていく予定である。

筋萎縮性側索硬化症 (ALS)は運動ニューロンが選択的に傷害される神経変性疾患であり、現在のところ有効な治療法は確立されていない。これまで神経変性を引き起こす原因の一つとして酸化ストレスが関わっていることがわかっており、この酸化ストレスに対抗することのできる転写因子Nrf2の活性化がALSの治療ターゲットとなることが示唆されている。 本研究は、当研究室がこれまで同定した新規Nrf2活性化低分子化合物を用いて神経変性疾患の病態機序の解明および治療法開発を目指すことを目的とした。我々は前年度までの研究により、in vitroにて新規低分子化合物が低酸素による細胞死を抑制すること、またALSモデルマウス (SOD1G93A Tgマウス)への新規低分子化合物の投与により有意な寿命の延長、運動ニューロンの脱落およびグリア細胞の活性化を抑制することを明らかとしている。そこで本年度では、さらなるこの新規低分子化合物の神経保護効果の検証のため、ローターロッドによる運動機能の評価を行った。コントロール投与群ではALSモデルマウスは進行性の運動機能低下が観察される一方、新規低分子化合物を投与した群では、その運動機能の低下が抑制されることを明らかにした。これらの結果より、この新規低分子化合物がALSの症状改善効果を持つ神経保護剤であることが示唆された。さらに我々は数種類の低酸素関連遺伝子がALSモデルマウスにおいて変動すること、新規低分子化合物においてその変動が抑制する所見も得ており、ALSの低酸素の関与を示唆する所見を得ている。今後としては、既に取得しているin vitroでの化合物添加によるトランスクリプトーム解析および本研究で得られた知見を用いて、新規低分子化合物の詳細なターゲット探索およびALSの病態機序の解明を行っていく予定である。