造血幹細胞老化におけるヒストンＨ３Ｋ２７脱メチル化酵素ＵＴＸの機能解析

造血幹細胞などに代表される組織幹細胞老化には、ヒストン修飾などのエピジェネティックな発現制御機構の破綻が重要な役割を果たすと考えられている。申請者は、ヒストンH3の27番目のリジンの脱メチル化酵素UTXを後天的に欠失するコンディショナルノックアウトマウス(cKO)マウスを作製し、造血に関する解析を行った。その結果、造血幹細胞は、UTX欠失によって老化関連遺伝子群の脱制御がおこり、細胞生物学的に老化状態に陥ることを明らかとした。また、UTX欠失により造血幹細胞で活性が変化するパスウェイと、造血以外の組織幹細胞（筋細胞、神経細胞、線維芽細胞など）の老化で活性が変化するパスウェイを比較し、いくつか共通パスウェイを同定した。この結果は、組織を超えた幹細胞老化のパスウェイの存在を示唆する。さらに、UTXを導入した老化造血幹細胞を用いて、競合的骨髄移植実験を行った所、コントロールの老化造血幹細胞では生着が認められなかったのに対し、UTXを導入した老化造血幹細胞では、部分的に生着率の改善が認められた。この結果から、老化造血幹細胞に対するUTXの導入により、老化状態が改善する可能性が示唆された。以上の成果をもとに、現在論文の投稿中である。また、UTX欠失による幹細胞老化は、造血幹細胞以外の、その他の組織幹細胞で普遍的な現象であるかどうかを検証する目的で、皮膚（上皮組織）や脳（神経幹細胞）、骨（破骨細胞または骨芽細胞）といった種々の組織特異的なCreマウスとUTX cKOマウスの掛け合わせを行った。それらのマウスの解析からこれまでに、胎児期における脳室の拡大、皮膚における脱毛の亢進を認めている。今後はこれらの表現型の分子機構の解析を予定している。

造血幹細胞などに代表される組織幹細胞老化には、ヒストン修飾などのエピジェネティックな発現制御機構の破綻が重要な役割を果たすと考えられている。申請者は、ヒストンH3の27番目のリジンの脱メチル化酵素UTXを後天的に欠失するコンディショナルノックアウトマウス(cKO)マウスを作製し、造血に関する解析を行った。その結果、造血幹細胞は、UTX欠失によって老化関連遺伝子群の脱制御がおこり、細胞生物学的に老化状態に陥ることを明らかとした。また、UTX欠失により造血幹細胞で活性が変化するパスウェイと、造血以外の組織幹細胞（筋細胞、神経細胞、線維芽細胞など）の老化で活性が変化するパスウェイを比較し、いくつか共通パスウェイを同定した。この結果は、組織を超えた幹細胞老化のパスウェイの存在を示唆する。さらに、UTXを導入した老化造血幹細胞を用いて、競合的骨髄移植実験を行った所、コントロールの老化造血幹細胞では生着が認められなかったのに対し、UTXを導入した老化造血幹細胞では、部分的に生着率の改善が認められた。この結果から、老化造血幹細胞に対するUTXの導入により、老化状態が改善する可能性が示唆された。以上の成果をもとに、現在論文の投稿中である。また、UTX欠失による幹細胞老化は、造血幹細胞以外の、その他の組織幹細胞で普遍的な現象であるかどうかを検証する目的で、皮膚（上皮組織）や脳（神経幹細胞）、骨（破骨細胞または骨芽細胞）といった種々の組織特異的なCreマウスとUTX cKOマウスの掛け合わせを行った。それらのマウスの解析からこれまでに、胎児期における脳室の拡大、皮膚における脱毛の亢進を認めている。今後はこれらの表現型の分子機構の解析を予定している。