Compass-like複合体のハプロ不全型がん抑制機構の解析

7番染色体モノソミーや長腕の部分欠失（－7/del(7q)）は骨髄系腫瘍で広く認められる。PTIPは7qに位置し、MLL3とともにCompass-like複合体の構成因子としてエンハンサー領域を規定するエピジェネティクス因子である。本研究では、申請者らの作製したPtipコンディショナルノックアウト（cKO）マウスの疾患に関わる表現型解析やタンパク質複合体解析、ゲノム網羅的な発現とエピジェネティクス修飾の解析を通して、骨髄系腫瘍におけるPTIPの7q新規ハプロ不全型がん抑制遺伝子としての可能性と病的意義を検討する。本研究ではPTIP結合タンパク質の探索を無細胞合成系を用いて、PTIPと相互作用するエピジェネティック因子の探索を試み、31個の候補タンパク質を同定した。現在これらのタンパク質が実際に細胞内で相互作用しているかどうかの検証中である。また、その他の組織におけるPTIP欠失の影響を排し、より造血組織に特化した解析を実施する目的で、Ptip cKO マウスと造血組織特異的な組み換えを誘導するVav-iCreマウスとの交配を行い、造血幹細胞分画兵の影響を検討した。その結果、PTIPヘテロ欠失では影響は認められないが、ホモ欠失により骨髄中の造血幹細胞画分の顕著な減少を認めた。さらに7qハプロ不全型がん抑制遺伝子で、その欠失によりMDS様の表現型を呈するSAMD9L KOマウスの受精卵を理研BRCより導入、個体化復元を行い、現在繁殖中である。今後はPtip cKO/Vav-iCreマウスとSamd9L KOマウスの掛け合わせを進め、白血病発症の有無やMDS様表現型を呈するまでの期間を検討する予定である。

7番染色体モノソミーや長腕の部分欠失（－7/del(7q)）は骨髄系腫瘍で広く認められる。PTIPは7qに位置し、MLL3とともにCompass-like複合体の構成因子としてエンハンサー領域を規定するエピジェネティクス因子である。本研究では、申請者らの作製したPtipコンディショナルノックアウト（cKO）マウスの疾患に関わる表現型解析やタンパク質複合体解析、ゲノム網羅的な発現とエピジェネティクス修飾の解析を通して、骨髄系腫瘍におけるPTIPの7q新規ハプロ不全型がん抑制遺伝子としての可能性と病的意義を検討する。本研究ではPTIP結合タンパク質の探索を無細胞合成系を用いて、PTIPと相互作用するエピジェネティック因子の探索を試み、31個の候補タンパク質を同定した。現在これらのタンパク質が実際に細胞内で相互作用しているかどうかの検証中である。また、その他の組織におけるPTIP欠失の影響を排し、より造血組織に特化した解析を実施する目的で、Ptip cKO マウスと造血組織特異的な組み換えを誘導するVav-iCreマウスとの交配を行い、造血幹細胞分画兵の影響を検討した。その結果、PTIPヘテロ欠失では影響は認められないが、ホモ欠失により骨髄中の造血幹細胞画分の顕著な減少を認めた。さらに7qハプロ不全型がん抑制遺伝子で、その欠失によりMDS様の表現型を呈するSAMD9L KOマウスの受精卵を理研BRCより導入、個体化復元を行い、現在繁殖中である。今後はPtip cKO/Vav-iCreマウスとSamd9L KOマウスの掛け合わせを進め、白血病発症の有無やMDS様表現型を呈するまでの期間を検討する予定である。