Compass-like複合体のハプロ不全型がん抑制機構の解析

类Compass复合物单倍体不足抑癌机制分析

• 批准号: 22K16333
• 负责人: 世良 康如
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tokyo Women's Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16333/
• 关键词: Compass-like複合体; －7/del(7q); PTIP; 骨髄系腫瘍; エピジェネティクス; ハプロ不全

7番染色体モノソミーや長腕の部分欠失（－7/del(7q)）は骨髄系腫瘍で広く認められる。PTIPは7qに位置し、MLL3とともにCompass-like複合体の構成因子としてエンハンサー領域を規定するエピジェネティクス因子である。本研究では、申請者らの作製したPtipコンディショナルノックアウト（cKO）マウスの疾患に関わる表現型解析やタンパク質複合体解析、ゲノム網羅的な発現とエピジェネティクス修飾の解析を通して、骨髄系腫瘍におけるPTIPの7q新規ハプロ不全型がん抑制遺伝子としての可能性と病的意義を検討する。本研究ではPTIP結合タンパク質の探索を無細胞合成系を用いて、PTIPと相互作用するエピジェネティック因子の探索を試み、31個の候補タンパク質を同定した。現在これらのタンパク質が実際に細胞内で相互作用しているかどうかの検証中である。また、その他の組織におけるPTIP欠失の影響を排し、より造血組織に特化した解析を実施する目的で、Ptip cKO マウスと造血組織特異的な組み換えを誘導するVav-iCreマウスとの交配を行い、造血幹細胞分画兵の影響を検討した。その結果、PTIPヘテロ欠失では影響は認められないが、ホモ欠失により骨髄中の造血幹細胞画分の顕著な減少を認めた。さらに7qハプロ不全型がん抑制遺伝子で、その欠失によりMDS様の表現型を呈するSAMD9L KOマウスの受精卵を理研BRCより導入、個体化復元を行い、現在繁殖中である。今後はPtip cKO/Vav-iCreマウスとSamd9L KOマウスの掛け合わせを進め、白血病発症の有無やMDS様表現型を呈するまでの期間を検討する予定である。

A partial loss of chromosome 7 (-7/del(7q)) in the long wrist is widespread in the bone system. PTIP 7-q position, MLL3-q composition factor of Compass-like complex This study is to investigate the phenotype analysis, protein complex analysis, gene modification analysis, and significance of PTIP gene expression and gene inhibition in patients with osteonecrosis. In this study, 31 candidate genes were identified for the study of PTIP-binding and cell-free synthesis systems, and for the study of PTIP-interacting factors. Now, the intracellular interaction between the two substances is real. To investigate the effects of PTIP deficiency on the reproduction of hematopoietic stem cells and on the induction of Vav-iCre mating in hematopoietic stem cell differentiation. The results showed that PTIP deficiency had a negative impact on hematopoietic stem cell proliferation. 7q In the future, we will discuss the relationship between Ptip cKO/Vav-iCre and Samd9L KO, the presence or absence of MDS phenotype in leukemia, and the duration of the relationship.

项目成果

UTX deficiency in neural stem/progenitor cells results in impaired neural development, fetal ventriculomegaly, and postnatal death

• DOI: 10.1096/fj.202201002rr
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: The FASEB Journal
• 作者: M. Koizumi;Hikaru Eto;Mai Saeki;Masahide Seki;T. Fukushima;S. Mukai;H. Ide;Y. Sera;Masayuki Iwasaki;Yutaka Suzuki;A. Tohei;Y. Kishi;H. Honda