樹状細胞由来エキソソームの体内動態制御と免疫活性化能増強による癌ワクチン療法開発

通过控制树突状细胞来源的外泌体的药代动力学并增强免疫激活能力来开发癌症疫苗疗法

• 批准号: 17J06240
• 负责人: 松本 明宏
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J06240/
• 关键词: エキソソーム; 癌ワクチン療法; 樹状細胞; 癌ワクチン; アジュバント; CpG; ドラッグデリバリー

前年度までに、DCから回収したDC-Exoが強力な免疫活性化能を有しており、DC依存的/非依存的な抗原提示に基づいた抗腫瘍免疫の誘導が可能であることを見出した。そこで今年度はまず、このDC-Exoの強力な免疫活性化能を示すメカニズムを解明することを目的に検討した。さらに担癌モデルマウスを用いた治療実験により、DC-Exoの治療効果を検証した。１．DC-Exoの強力な免疫活性化機構：DC-Exoがマクロファージや樹状細胞を活性化する際には、DC-Exo表面上の分子が関与していると考えられる。DC-Exo表面上にはタンパク質と脂質が存在することから、まずタンパク質が関与しているか検討した。DC-Exo表面上のタンパク質をプロテアーゼ処理により消化した際にもDC-Exoは強力な免疫活性化能を保持していたことから、タンパク質は免疫活性化能に大きく関与していないことが示唆された。次にDC-Exo表面にはToll like receptor 4(TLR4)に対するリガンドが存在することが示唆されている。そこでDC-Exoの免疫活性化能をTLR4感受性、並びにTLR4低感受性マウス由来のマクロファージを用いて評価した。DC-Exo添加によりTLR4感受性マウスのみが活性化され、炎症性サイトカインであるTNF-α産生を強力に誘導した。以上の検討より、DC-ExoはTLR4依存的にマクロファージを強力に活性化することが見出された。２．担癌モデルマウスを用いたDC-Exoの治療効果：OVA抗原を発現したEG7細胞をモデル癌細胞として担癌マウスを作成した。DC-Exoを腫瘍内投与により免疫することで対照群と比べて強力に腫瘍の増殖を遅延した。さらにDC-Exo投与群8匹中3匹は腫瘍の完全な退縮が認められ、OVAに対しての獲得免疫が誘導された。

Before the annual ま で に, DC か ら back 収 し た DC - exobiology が powerful な immune activation can を し て お り, DC dependent/non dependent な antigen prompt に base づ い た swollen sores immune の inducing が may で あ る こ と を see out し た. そ こ で our は ま ず, こ の DC - exobiology の powerful な immune activation can を shown す メ カ ニ ズ ム を interpret す る こ と を purpose に beg し 検 た. The clinical experience of さらに cancer モデ モデ ウスを ウスを ウスを treatment with さらに た によ and the therapeutic effect of DC-Exo を検 た. 1. DC - exobiology の powerful な immune activation mechanism: DC - exobiology が マ ク ロ フ ァ ー ジ や dendritic cells を activeness す る interstate に は, DC - exobiology の molecules on the surface が masato and し て い る と exam え ら れ る. DC - exobiology surface に は タ ン パ ク qualitative と lipid が exist す る こ と か ら, ま ず タ ン パ ク qualitative が masato and し て い る か beg し 検 た. DC - exobiology surface の タ ン パ ク qualitative を プ ロ テ ア ー ゼ 処 Richard に よ り digestion し た interstate に も DC - exobiology は powerful な immune activation can keep し を て い た こ と か ら, タ ン パ ク qualitative は immune activation can に big き く masato and し て い な い こ と が in stopping さ れ た. Time に DC - exobiology surface に は Toll like receptor 4 (TLR4) に す seaborne る リ ガ ン ド が exist す る こ と が in stopping さ れ て い る. そ こ で DC - exobiology の immune activation can を TLR4 susceptibility and び に TLR4 low sensitivity マ ウ ス origin の マ ク ロ フ ァ ー ジ を with い て review 価 し た. DC - exobiology added に よ り TLR4 susceptibility マ ウ ス の み が activeness さ れ, inflammatory サ イ ト カ イ ン で あ る TNF alpha produce を powerful に induced し た. Beg よ above の 検 り, DC - exobiology は TLR4 dependent に マ ク ロ フ ァ ー ジ を powerful に activeness す る こ と が see out さ れ た. 2 Bear carcinoma モ デ ル マ ウ ス を with い た DC - exobiology の treatment services: OVA antigen を 発 now し た EG7 cells を モ デ ル cancer と し て bear carcinoma マ ウ ス を made し た. DC - exobiology を swollen sores cast with に よ り immune す る こ と で according to group of seaborne と than べ て powerful に swollen sores の raised colonization を 遅 delay し た. さ ら に DC - exobiology and the group of eight horses of 3 horse は swollen sores の な retreat が completely recognize め ら れ, OVA に し seaborne て の immunized が induced さ れ た.

项目成果

免疫活性化能を有する抗原搭載樹状細胞由来エキソソームを利用した効果的ながんワクチン療法の開発

利用具有免疫激活能力的负载抗原的树突状细胞来源的外泌体开发有效的癌症疫苗疗法

• 发表时间: 2019
• 作者: 飛鳥真帆;松本明宏;高橋有己;高倉喜信
• 通讯作者: 高倉喜信

“Development of exosome assembly formed by utilization of DNA hybridization and its application for cancer vaccine”

“利用DNA杂交形成的外泌体组装体的开发及其在癌症疫苗中的应用”

• 发表时间: 2018
• 作者: Matsumoto A;Takahashi Y;Ariizumi R;Nishikawa M;Takakura Y.
• 通讯作者: Takakura Y.

血液中の内因性エキソソームの挙動解析のための標識法開発と薬物速度論的解析に基づく内因性エキソソーム濃度維持機構の解明

开发分析血液中内源性外泌体行为的标记方法，并基于药代动力学分析阐明内源性外泌体浓度的维持机制

• 发表时间: 2019
• 作者: 松本明宏;高橋有己;山本晶;高倉喜信
• 通讯作者: 高倉喜信

Analysis of biodistribution and cellular uptake of B16BL6-derived exosomes in relation to their biological effects on tumor progression

分析 B16BL6 衍生的外泌体的生物分布和细胞摄取及其对肿瘤进展的生物学效应

• 发表时间: 2017
• 作者: Matsumoto A;Takahashi Y;Ariizumi R;Nishikawa M;Takakura Y.;Akihiro Matsumoto
• 通讯作者: Akihiro Matsumoto