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化合物ライブラリーを利用した新規肺高血圧症治療薬の開発

利用化合物库开发新的肺动脉高压治疗方法

基本信息

批准号：
17J06512
负责人：
黒澤亮
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は、東北大学化合物ライブラリーを利用し肺動脈性肺高血圧症 (PAH) に有効な新しい化合物celsatramycin (CEL) を発見した。PAHの原因の一つである肺動脈平滑筋細胞 (PASMC) の増殖を抑制するという全く新しい機序による治療薬として更なる検討を行い臨床応用を目指した。具体的には、PAH患者由来のPASMCを用いたin vitroでのCEL刺激実験、CELを投与したin vivoでの肺高血圧モデルマウスの肺検体、血漿検体等を用いた蛋白解析、遺伝子発現解析、組織解析等を行い、作用機序を明らかにした。またCELは既に24種類の誘導体が東北大学の研究室に存在するが、最適化研究としてより有効で副作用の少ない誘導体を選び出した。セラストラマイシンの機序についてさらに、ZFC3H1というzinc finger proteinに直接結合することから、様々なシグナル経路に影響を与えることが示された。肺高血圧モデル動物を用いた実験では、右室収縮気圧だけでなく、肺動脈圧の測定も行い、CELの効果を確認した。最終的には臨床応用を目的としているため、動物レベルでの副作用についても検討を行い、CEL投与ラットでの血液検査から、肝毒性、腎毒性などないことを確認した。さらに、ADMEの検討を行い、毒性、選択性、溶解性、膜透過性、血中での安定性などをAMEDと連携して検討した。これまでの結果を踏まえ、将来的には企業と連携し、高血圧症の新規治療薬としての臨床試験、製品化を目指したい。

The discovery of a new compound, celsatramycin (CEL), in pulmonary hypertension (PAH) was reported by the authors. The causes of PAH include inhibition of the proliferation of pulmonary smooth muscle cells (PASMC), and clinical implications for new mechanisms, treatment, and evaluation. Specific PAH patient origin PASMC use in vitro CEL stimulation, CEL administration in vivo pulmonary hypertension, lung tissue, plasma, etc. Protein analysis, gene expression analysis, tissue analysis, etc., action mechanism is clear. CEL has selected 24 kinds of inducer for optimization study in Tohoku University's research laboratory. ZFC3H1 and zinc finger protein are directly bound to the mechanism of gene expression. The results of pulmonary hypertension and right ventricular systolic pressure measurement were confirmed. The final objective of clinical use is to investigate the side effects of CEL administration and treatment, and to confirm liver toxicity and renal toxicity. In addition, ADME study, toxicity, selectivity, solubility, membrane permeability, blood stability, and AMED study The results of this study are expected to lead to future business integration, clinical trials and commercialization of new hypertension treatment protocols.