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造血前駆細胞から白血病幹細胞への転換機構の解明

阐明造血祖细胞向白血病干细胞的转化机制

基本信息

批准号：
17J07454
负责人：
伊藤秀矩
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Nara Institute of Science and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J07454/
关键词：
急性骨髄性白血病がん代謝 AML 白血病幹細胞

项目摘要

本研究において、COP1-Trib1を介したAML発症に重要な増殖・分化制御因子C/EBPalphaの協調因子として、代謝因子Aを新規に同定した。これにより、COP1-Trib1は、C/EBPalphaだけではなく、因子Aのタンパク質分解を誘導することで、AML細胞特有の代謝リプログラミングを誘導し、正常な造血前駆細胞から白血病幹細胞へ機能転換を果たすことが考えられた。そこで、COP1-Trib1の結合領域に点変異を加えた因子A変異体を導入し、AML細胞特異的代謝機構を崩すことで、AMLの発症・悪性化を抑制できるか検証した。実際に、因子A変異体をCOP1-Trib1と共発現させたマウス骨髄細胞では、COP1-Trib1によって惹起される増殖促進効果が顕著に抑制され、細胞内の活性酸素種（ROS）レベルが上昇することを見出した。さらに、COP1-Trib1を介したAML発症マウスモデルの解析では、因子A変異体を共発現させることで、AMLの発症を有意に遅延させると同時に、AML細胞の分化促進効果が認められた。これらの結果から、因子Aは、COP1-Trib1を介したAML細胞特有の代謝リプログラミングを誘導するキー分子の一つであり、AML細胞の細胞がん化に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。すなわち、COP1-Trib1からの分解作用を受けにくい因子A変異体や、因子Aの分解を抑制する分子標的薬は、AML細胞内での因子Aタンパク質発現レベルを維持させ、AML細胞特異的代謝機構を崩すことで、AMLの発症・悪性化を抑制できる可能性がある。さらに、因子Aはあらゆるがん細胞で発現が確認されていることから、AML以外の固形がんへの展開も考えられ、増殖・分化の制御だけでは抑えられない“がん”に対して、代謝の側面から“がん細胞の兵糧攻め”を狙う重要な標的因子となることが期待される。

In this study, COP1-Trib1 is introduced, the reproduction and differentiation control factor C/EBPalpha, the coordinating factor, and the metabolic factor A are both important in AML disease.これにより、COP1-Trib1は、C/EBPalphaだけではなく、Factor A The unique metabolism of ML cells is induced by the induction of normal hematopoietic pre-hematopoietic cells and the function of leukemia stem cells is changed by the test.そこで、COP1-Trib1 binding domain にPoint 変different をAdd えたfactor A 変variant をIntroductionし、A The metabolic mechanism specific to ML cells is broken down, and the symptoms of AML's disease and sexualization are suppressed. The factor A isoform, COP1-Trib1, and the co-factor are present in the bone marrow cells, and the COP1-Trib1 is the same. It causes the proliferation-promoting effect and suppresses it, and increases the activity of intracellular active acid species (ROS).さらに, COP1-Trib1 をしたAML disease マウスモデルのanalysis では, factor A variant を co-appearanceさせることで, AML's disease is not affected by the disease at the same time, and the differentiation-promoting effect of AML cells is recognized められた.これらのRESULTS から、Factor Aは、COP1-Trib1 したAML cell-specific metabolism リプログラミングをinducing It is important to guide the molecular structure of AML cells and the cell culture of AML cells.すなわち、COP1-Trib1 からのdegradation effect をAceptor けにくいFactor A allogeneic や、Factor A decomposition をinhibition する molecular target 薬は、AML intracellular The factor A is a good way to maintain the quality of the body, to prevent the breakdown of the metabolic mechanism specific to AML cells, and to suppress the possibility of AML's sex change. The factor A is confirmedから、AML other than solid form がんへのdevelopment も考えられ、multiplication・differentiation systemだけでは氪えられない“がん”に対して、Metabolic side から“がんThe most important factor in the cell's attack is to look forward to it.