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造血前駆細胞から白血病幹細胞への転換機構の解明

阐明造血祖细胞向白血病干细胞的转化机制

基本信息

批准号：
17J07454
负责人：
伊藤秀矩
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Nara Institute of Science and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J07454/
关键词：
急性骨髄性白血病がん代謝 AML 白血病幹細胞

项目摘要

本研究において、COP1-Trib1を介したAML発症に重要な増殖・分化制御因子C/EBPalphaの協調因子として、代謝因子Aを新規に同定した。これにより、COP1-Trib1は、C/EBPalphaだけではなく、因子Aのタンパク質分解を誘導することで、AML細胞特有の代謝リプログラミングを誘導し、正常な造血前駆細胞から白血病幹細胞へ機能転換を果たすことが考えられた。そこで、COP1-Trib1の結合領域に点変異を加えた因子A変異体を導入し、AML細胞特異的代謝機構を崩すことで、AMLの発症・悪性化を抑制できるか検証した。実際に、因子A変異体をCOP1-Trib1と共発現させたマウス骨髄細胞では、COP1-Trib1によって惹起される増殖促進効果が顕著に抑制され、細胞内の活性酸素種（ROS）レベルが上昇することを見出した。さらに、COP1-Trib1を介したAML発症マウスモデルの解析では、因子A変異体を共発現させることで、AMLの発症を有意に遅延させると同時に、AML細胞の分化促進効果が認められた。これらの結果から、因子Aは、COP1-Trib1を介したAML細胞特有の代謝リプログラミングを誘導するキー分子の一つであり、AML細胞の細胞がん化に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。すなわち、COP1-Trib1からの分解作用を受けにくい因子A変異体や、因子Aの分解を抑制する分子標的薬は、AML細胞内での因子Aタンパク質発現レベルを維持させ、AML細胞特異的代謝機構を崩すことで、AMLの発症・悪性化を抑制できる可能性がある。さらに、因子Aはあらゆるがん細胞で発現が確認されていることから、AML以外の固形がんへの展開も考えられ、増殖・分化の制御だけでは抑えられない“がん”に対して、代謝の側面から“がん細胞の兵糧攻め”を狙う重要な標的因子となることが期待される。

In this study, COP1-Trib1 is an important promoter of AML and a new regulator of C/EBPalpha and metabolic factor A. COP1-Trib1, C/EBPalpha, Factor A, Cytokinesis, AML cell-specific Metabolic Transitions, Normal Hematopoietic Stem Cells, Leukemia Stem Cells, Functional Transitions, etc. CoP1-Trib1 binding domain is different, factor A variant is introduced, AML cell-specific metabolic machinery is disrupted, AML development and differentiation are inhibited. In the meantime, factor A co-expression of COP1-Trib1 was found in the cells, and COP1-Trib1 co-expression was found in the cells, which inhibited the growth of the cells and increased the activity of ROS. The development of AML cells mediated by COP1-Trib1 was intentionally delayed and the differentiation promoting effects of AML cells were recognized. The results showed that factor A, COP1-Trib1 mediated AML cell-specific metabolic transition and induction of a number of molecules that were important for AML cell transformation. The breakdown of COP1-Trib1 is affected by the breakdown of factor A. The molecular target for inhibiting the breakdown of factor A is maintained in AML cells. The metabolic mechanism specific to AML cells is disrupted. The possibility of inhibiting the development of AML is discussed. Factor A is an important factor in the development of cell growth, proliferation, differentiation, and control factors other than AML.