医薬品共結晶の製剤物性向上を目的としたビッグデータ解析と回帰予測に関する研究

提高药物共晶物性的大数据分析与回归预测研究

• 批准号: 17J08210
• 负责人: 大塚 裕太
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J08210/
• 关键词: ビッグデータ解析; 結晶工学; 共結晶; メカノケミカル合成; 物理化学

医薬品の創製において，候補化合物の物理化学的安定性や溶解性は製剤化の可否を握る重要な因子の一つである。溶解度の改善のために，医薬品と親水性を有する化合物との水素結合による共結晶化が注目されている。一般に共結晶の合成には，メカノケミカル合成法と溶媒留去法がある。溶媒留去法では，晶析に用いる共結晶化剤が結晶形に影響を与えることが知られている。合成された共結晶の結晶工学的解析には熱分析，粉末X線回折，赤外分光による解析が一般的である。テラヘルツ分光は電波の物を通る性質と光の直進する性質を併せ持った，医薬品結晶の解析に最適な周波数領域であることが知られている。申請者らはこれまでに，粉末X線回折に基づくビッグデータ解析を用いた医薬品原末の定量方法を報告してきた。ビッグデータ解析の１つである多変量スペクトル分解－交互最小二乗法（MCR-ALS法）を用いることで原末量を高い精度で定量予測できることを示した。そこで申請者らは，医薬品共結晶のメカノケミカル合成と溶媒留去法において機械的エネルギーと温度がどのような影響を与えるか，そして分子間相互作用と結晶性の違いについて調査した。共結晶のメカノケミカル合成における生成量相対値は，自動ピストン乳鉢スターラーの回転数に依存性があることを示唆された。これは，スターラーの回転数の上昇に伴って，より多くの機械的エネルギーが与えられ，この結果，共結晶生成速度定数が上昇したためと考えられる。本研究におけるスターラーの回転数の上昇は，物質表面のアモルファス化にも有効になりうると考えられた。ATR-IRスペクトルの測定結果から，結晶形の変化による各官能基の赤外固有振動のシフトが示された。低温状態においては分子間の相互作用が強くなりピーク分解能が高くなったことが示唆された。温度変化に伴って結晶構造が変化する相互作用がテラヘルツスペクトルによって示された。

在创建药物的过程中，候选化合物的物理化学稳定性和溶解度是决定是否可以配制它们的重要因素之一。为了提高溶解度，药物与亲水性化合物之间的氢键结合的共结晶引起了人们的注意。通常，共结晶合成包括机械化学合成和溶剂蒸发。在溶剂蒸发方法中，众所周知，用于结晶的共结晶剂会影响晶体形状。合成共晶体晶体工程的一般分析是热分析，X射线粉末衍射和红外光谱。已知Terahertz光谱是用于分析药物晶体的最佳频域，因为它通过无线电波和光线传播的光的性质的特性。申请人先前已经报告了一种使用基于粉末X射线衍射的大数据分析来量化药品粉末的方法。已经表明，通过使用多元光谱分解与最小二乘法（MCR-ALS方法）的定量预测，以高精度的原材料预测（MCR-ALS方法）可以实现。因此，申请人研究了机械能和温度在药物化学共晶和溶剂蒸发的机械化学合成中的影响，以及分子间相互作用与结晶度之间的差异。有人提出，共晶机械化学合成中产生的量的相对值取决于自动活塞砂浆的旋转速度。这被认为是因为随着搅拌器的旋转速度的增加而应用了更机械的能量，从而导致共结晶的形成速率常数增加。在这项研究中，人们认为搅拌器的旋转速度的增加也可以有效地使材料表面的表面无形。 ATR-IR光谱的测量结果显示，由于晶体形式的变化，每个功能组的红外自然振动的变化。有人提出，在低温状态下分子之间的相互作用很强，从而导致较高的峰分辨率。 Terahertz光谱显示了晶体结构随温度变化而变化的相互作用。