革新的アライン発生法を基盤とする医薬品候補化合物の創製

基于创新的对齐生成方法创建候选药物化合物

• 批准号: 17J08217
• 负责人: 内田 圭祐
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J08217/
• 关键词: アライン; 炭素ー炭素結合切断; Diets-Alder反応; ベンゾシクロブテノン; Diels-Alder反応; ベンゾシクロブテン

ベンゼン環の炭素–炭素結合のひとつが三重結合となった“アライン”化学種は、その歪んだ構造に由来する高い反応性を示し、多彩な変換に利用できる。以前に私は、レゾルシノール類から2工程で合成できる1,3-ビス(トリフリルオキシ)-2-ヨードベンゼンから、3-トリフリルオキシアラインを効率的に発生・変換できることを明らかにした。なかでも、ケテンシリルアセタールとの[2+2]反応を経て、トリフリルオキシ基を有するベンゾシクロブテノンを高収率で合成できた。本研究では、トリフリルオキシ基を有するベンゾシクロブテンからアライン発生法の開発について検討を行った。具体的には、(1)様々な3-トリフリルオキシアライン、ケテンシリルアセタールとの[2+2]反応を行った後に、酸で処理することで、トリフリルオキシ基と幅広い官能基を併せ持つベンゾシクロブテノン類の合成を目指して研究に取り組んだ。(2)さまざまな求核剤を用いて、炭素-炭素結合切断を経るカルボニルを有するアラインの発生を検討した。(3)3-トリフリルオキシアライン前駆体、ケテンシリルアセタール、求核剤、アライノフィルの4種を2度のアラインの発生を経て組み合わせることで、医薬品の構造を改変し、新たな化合物ライブラリーの構築を目指した。その結果、(1)トリフリルオキシ基を有するベンゾシクロブテノンの炭素－炭素結合切断を経るアライン発生法において、ケテンシリルアセタール、シリルエノールエーテルやアリルトリメチルシランなどの様々な求核剤とLewis酸を作用させることで、トリフリルオキシ基を有するベンゾシクロブテノールを合成できた。次に、これを、塩基で処理することで、β-ケトエステル部位を有するアラインが発生することを明らかにし、多彩なβ-ケトエステル類を合成できた。さらに、(2)今回開発したアライン発生法を利用することで、抗悪性腫瘍剤のalectinib類縁体などの医薬品誘導体の合成にも成功した。

The chemical species, the origin of the structure, the high reflectivity, and the utilization of the colorful carbon bond. In the past, the development of efficiency in the field of production and transformation of products was discussed in detail. The [2+2] reaction rate is high, and the [3 +2] reaction rate is high. This study is to discuss the development of a new generation method based on the concept of "free space." Specifically,(1) the synthesis of 3-trihydroxy-4-methyl-N-methyl-N-N-methyl-N-methyl-N-N-N-methyl-N-methyl-N-methyl (2)The development of carbon and carbon-carbon bonds is discussed in detail. (3)3-The structure of medical products has been modified and the structure of new compounds has been pointed out. The results are as follows: (1) The carbon-carbon bond cutting process of carbon and carbon bond cutting process is produced by the method of producing carbon and carbon bond cutting process, and the method of producing carbon and carbon bond cutting process is produced by the method of producing carbon and carbon bond cutting process. The second, the third, the fourth, the (2) The synthesis of alectinib-like drug inducer was successfully carried out by using the method of anti-tumor development.

项目成果

3-トリフリルオキシアラインのオキシシリル化反応の開発と多置換ベンゼン合成への展開

3-三呋喃氧基苯甲氧基硅烷化反应的进展及其在多取代苯合成中的应用

• 发表时间: 2018
• 作者: Yoshida Suguru;Shimizu Keita;Uchida Keisuke;Hazama Yuki;Igawa Kazunobu;Tomooka Katsuhiko;Hosoya Takamitsu;清水敬太，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充;宮田敬大，中村 悠，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充;宮田敬大，中村 悠，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充;清水敬太，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充;内田圭祐，吉田 優，細谷孝充;宮田敬大，中村 悠，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充
• 通讯作者: 宮田敬大，中村 悠，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充

1,3-ジイン部位を有するアラインを経る多環式化合物の収束的合成法の開発

通过与1,3-二炔部分对齐开发多环化合物的聚合合成方法

• 发表时间: 2019
• 作者: Yoshida Suguru;Shimizu Keita;Uchida Keisuke;Hazama Yuki;Igawa Kazunobu;Tomooka Katsuhiko;Hosoya Takamitsu;清水敬太，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充
• 通讯作者: 清水敬太，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充

Generation of Arynes Triggered by Carbon-Carbon Bond Cleavage Reaction

碳-碳键断裂反应引发芳烃的生成

• 发表时间: 2017
• 作者: K. Uchida;S. Yoshida;T. Hosoya
• 通讯作者: T. Hosoya

1,3-ジイン部位を有するアラインを経る縮環型複素環化合物の新規合成法の開発

开发一种通过具有1,3-二炔部分的芳炔合成稠合杂环化合物的新方法

• 发表时间: 2018
• 作者: Yoshida Suguru;Shimizu Keita;Uchida Keisuke;Hazama Yuki;Igawa Kazunobu;Tomooka Katsuhiko;Hosoya Takamitsu;清水敬太，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充;宮田敬大，中村 悠，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充;宮田敬大，中村 悠，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充;清水敬太，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充
• 通讯作者: 清水敬太，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充

1,3-ジイン部位を有するアラインを起点としたアラインリレーによる縮環型化合物の新規合成法の開発

开发一种以具有1,3-二炔部分的芳炔为原料，使用芳炔继电器合成稠环化合物的新方法

• 发表时间: 2018
• 作者: Yoshida Suguru;Shimizu Keita;Uchida Keisuke;Hazama Yuki;Igawa Kazunobu;Tomooka Katsuhiko;Hosoya Takamitsu;清水敬太，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充;宮田敬大，中村 悠，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充;宮田敬大，中村 悠，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充;清水敬太，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充;内田圭祐，吉田 優，細谷孝充;宮田敬大，中村 悠，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充;清水敬太，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充
• 通讯作者: 清水敬太，内田圭祐，吉田 優，細谷孝充