筋細胞膜安定化因子ジストロフィンがもつ新規骨格筋幹細胞制御機構の発見とその解明

点击翻译按钮获取中文摘要

Dp427は、ジストロフィン（Dmd）遺伝子から転写翻訳される427 kDaのタンパク質である。Dp427は筋細胞膜下に集簇し、分子構造のC末端側においてbeta-dystroglycanなどの糖タンパク質とともに細胞膜複合体を形成し、膜の安定化に寄与する。ベッカー型筋ジストロフィー症(BMD)はDmd遺伝子のin-frame変異に起因し、持続的な筋損傷を示す遺伝病である。BMD患者の筋組織には短縮型ジストロフィンタンパク質(truncated Dp427: tDp427)が発現するが、その発現量減少の程度が疾病の重症度と相関することが知られる。本研究で用いたDmd遺伝子にin-frame変異をもつラット（IF系統）の筋組織では、遺伝的変異に基づいて約350 kDaのtDp427および、約75 kDaの新規短縮型Dp427（以下、DpXとする）が発現する。また、IF系統の筋組織におけるtDp427のタンパク発現量は野生型において発現するdp427と比較して著しく減少することが明らかになっている。本年度は、IF系統の筋組織において発現するDpXの筋細胞膜における機能を明らかにするため、骨格筋細胞膜タンパク抽出物におけるbeta-dystroglycanに対する免疫沈降を行い、細胞膜複合体の構成タンパク質を解析した。その結果、DpXはIF系統の筋組織特異的に発現し、野生型の骨格筋で発現するDp427、およびIF系統の骨格筋で発現するtDp427と同様、細胞膜複合体形成に寄与することが明らかになった。これらのことから、DpXはtDp427の減少や細胞膜複合体形成に寄与することを通じてBMD患者の筋病態に関与する新規タンパク質である可能性が示された。