Synopsis - Liver-specific vascular differentiation and functions (B01)

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Lebersinusoid-Endothelzellen weisen eine ausserordentlich charakteristische organspezifische Differenzierung auf. Wir konnten zeigen, dass Lebersinusoid-Endothelien durch die Expression der von uns identifizierten Scavangerrezeptoren Stabilin-1 und Stabilin- 2 charakterisiert sind. Lebersinusoid-Endothelzellen weisen zudem ein von uns entdecktes Netzwerk von Mikrotubuli auf; entlang dieses Netzwerkes bewegen sich in der Zelle Stabilin- 1/2-positive Clathrin-coated Vesicles im Rahmen endozytischer Prozesse. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass Lebersinusoid-Endothelzellen durch die selektive Expression des Wachstumsfaktors Wnt2 charakterisiert sind, der auf Lebersinusoid-Endothelzellen als autogener Wachstumsfaktor wirkt und zu einer Aktivierung des VFGFSignaltransduktionsweges in Lebersinusoid-Endothelzellen führt. Da Lebersinusoid- Endothelzellen rasch dedifferenzieren und z.T. ihre Funktionen während der Kultur und bei pathologischen Leberprozessen einbüßen können, wollen wir in diesem Projekt die Differenzierung und das Remodelling von Lebersinusoid-Endothelzellen unter physiologischen und Kulturbedingungen mittels Gene-Profiling untersuchen; diese Untersuchungen sollen im Verlauf des Projektes auch auf die alkoholische Lebererkrankung im Mausmodell einschließlich der Verwendung von Stabilin-1/2 knock out Mäusen übertragen werden. Neu identifizierte Lebersinusoid-Endothelzell-spezifsche Moleküle sollen in mikrovaskulären Lungenendothelien überexprimiert werden, um neue Zielgene zu identifizieren und eine sinusoidale Reprogrammierung nichtsinusoidaler Endothelzellen zu erreichen. Dysfunktionale Lebersinusoid-Endothelzellen sollen zudem bezüglich der epigenetischen Regulation von Sinusoid-spezifischen Indikator-Gen-Promotoren und mittels epigenetischem Profiling analysiert werden. Letztendlich zielen wir darauf ab, mittels neu identifizierter Moleküle und Mechanismen pathologische Lebersinusoid- Endothelzellveränderungen einer gezielten Therapie zugänglich zu machen.