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臓器間ネットワークを司る多機能ペプチダーゼによる糖代謝制御機構の解明

阐明多功能肽酶控制器官间网络的糖代谢控制机制

基本信息

批准号：
18J10629
负责人：
松田真太郎
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

前年度では脂肪細胞特異的NRDCノックアウトマウス(AdipoKOマウス)では高脂肪食負荷下において耐糖能およびインスリン感受性が改善しており、脂肪細胞における炎症像が減弱したことを報告した。今年度は脂肪細胞のNRDCが炎症誘発物質によって惹起されるサイトカイン分泌を何らかの形で制御して、脂肪組織内における慢性炎症を制御しているのではないかという仮説の元に実験を行った。①siRNAによるNRDCノックダウンを行った3T3-L1脂肪細胞では各種炎症性サイトカインのmRNAレベルでの炎症性サイトカイン発現の変化を再現されなかったが、2週間の高脂肪食を給餌したAdipoKOマウスから単離した成熟脂肪細胞をmRNA-seqで解析したところ、AdipoKO由来の脂肪細胞では炎症関連遺伝子の発現が減少傾向であった。②上記高脂肪食を負荷したAdipoKOおよびNRDCをノックダウンした3T3-L1脂肪細胞ではインスリン刺激によるAktのリン酸化の亢進が認められた。既報ではNRDCが細胞膜においてTNFαの細胞外エクトドメインシェディングを制御していることを報告している。脂肪細胞でも同様の機序によりTNFαの分泌が減少することで、インスリンシグナルが改善し、かつ脂肪組織内環境が非炎症方向へ変化している可能性が考えられたが、3T3-L1細胞を用いたELISAではそれを証明することはできなかった。一方で、NRDCをノックダウンした3T3-L1脂肪細胞では脂肪細胞の形態的な明らかな変化を伴わない一方で維持培地の黄色化が緩徐な傾向が認められており、NRDCが細胞内グルコース代謝、特に嫌気性/好気性代謝に影響を与えている可能性が示唆された。今後細胞外フラックスアナライザーを用いて、脂肪細胞のエネルギー代謝の変化に着目して解析を進めていく予定である。

In the past year, adipocyte-specific NRDC (AdipoKO) has been reported to have improved glucose tolerance and sensitivity under high fat load, and inflammation in adipocytes has been reduced. This year, NRDC in adipocytes are responsible for inflammatory induction, secretion, and control of chronic inflammation in subcutaneous fat. 3T3-L1 adipocytes showed a tendency to decrease the development of inflammatory genes in response to mRNA expression of various inflammatory genes during 2 weeks of high-fat diet. 2. Note that high fat diet load, AdipoKO and NRDC can stimulate the proliferation of T3-L1 adipocytes. It has been reported that NRDC is a cell membrane inhibitor of TNFα. The mechanism of TNFα secretion in adipocytes is similar to that in adipocytes. The possibility of TNF α secretion in adipocytes is improved. The subcutaneous adipose environment is changed in a non-inflammatory direction. The possibility of TNF α secretion in adipocytes is proved by ELISA in 3T3-L1 cells. In one case, NRDC could affect the morphological changes of adipocytes, and in the other case, NRDC could maintain the yellowness of adipocytes and slow down the growth of adipocytes. In the future, the use of extracellular fat and the metabolism of adipocytes will be analyzed in a predetermined way.