Modeling germ cell tumor with hiPSC.

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中枢神経系胚細胞腫は日本の思春期男児に好発し、ジャーミノーマがその62％を占める。ジャーミノーマの60%にKITシグナル経路の変異を認め、ゲノムワイドな低メチル化を示し、発生過程の生殖細胞（ゴノサイト）に類似している。そこで、KIT変異をもつ始原生殖細胞(PGC)あるいはゴノサイトがジャーミノーマの起源となる、という仮説を立て、本研究を開始した。まず、KIT変異iPS細胞を樹立し、これを発生初期のPGC様細胞(PGCLC)へ誘導することに成功した。またこれらの細胞で変異KITが活性型であることを確認し、胚細胞腫モデル作成の基盤を完成させた。さらに得られたPGCLCsを、先行文献の手法を用いてマウス胎児生殖巣体細胞と77日間共培養することによりゴノサイト類似細胞（ゴノサイト様細胞）へ分化させた結果、生殖細胞発生過程に重要な遺伝子群において、ジャーミノーマと同程度の遺伝子発現値を示すことがわかった。ジャーミノーマとゴノサイト様細胞間で変動の大きな遺伝子群を抽出したところ、免疫反応に特徴的な遺伝子群が抽出され、ジャーミノーマでのリンパ球浸潤を反映している結果と考察された。そこでこれらを除去し、2群間の発現変動遺伝子を再確認すると、ジャーミノーマではthyrosin kinaseに関する遺伝子がup regulateされており、ゴノサイト様細胞では細胞周期関連の遺伝子がup regulateされていた。また、KIT変異株と親株では明らかな発現差を認めなかった。以上の結果より、ジャーミノーマとゴノサイト様細胞の比較解析では増殖因子および細胞周期関連遺伝子に発現差が認められ、これらが腫瘍化に関与している可能性が示唆された。また、KIT変異のみでは腫瘍化に至らない可能性が高く、追加の合併変異やメチル化変化が必要であることが考えられ、全ゲノム解析やメチル化解析を追加していく予定である。